2015年10月中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì )藥物性肝損傷學(xué)組發(fā)布了我國第一部《藥物性肝損傷（DILI）診治指南》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》），各學(xué)會(huì )結合《指南》和各自專(zhuān)業(yè)的特點(diǎn)，又分別出臺了相關(guān)的指南共識。這些指南共識的陸續更新，有力地推動(dòng)了各臨床專(zhuān)業(yè)對DILI的了解和重視，促進(jìn)了臨床診療過(guò)程中DILI診斷和防治的規范化。 

從DILI的臨床治療和預防性用藥的角度看，大家最為關(guān)注、討論最為熱烈、最希望得到更為細致建議的是《指南》第6條和第11條。通過(guò)不斷的交流、學(xué)習和思考，筆者形成了一些較為具體的看法，供大家參考、批評和指正。

先回顧一下《指南》第6和第11條推薦意見(jiàn)[1]：

推薦意見(jiàn)6：DILI的首要治療措施是及時(shí)停用導致肝損傷的可疑藥物。對固有型DILI可停藥或減少劑量。（推薦級別1A）

推薦意見(jiàn)11：「輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑，炎癥較輕者可試用水飛薊素，膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫學(xué)證據支持（推薦級別2B）。不推薦2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用；也不推薦預防性用藥來(lái)減少DILI的發(fā)生（推薦級別2B）。

討論1：發(fā)生藥物性肝損傷后，停藥還是不停？

DILI治療原則最重要的一條是「停藥」。但對「停藥」的理解，不能絕對化。對于原發(fā)疾病有替代治療方案的情況而言，應當停用導致肝損傷的藥物，改用肝損傷風(fēng)險較小的替代治療方案。但在臨床上我們經(jīng)常會(huì )遇到既有較重的原發(fā)性疾?。ㄈ纾航Y核病或惡性腫瘤），又有較重DILI、且沒(méi)有針對原發(fā)性疾病的理想替代治療方案的病人（如：抗結核或抗腫瘤藥物），此時(shí)要不要繼續應用肝損傷藥物？

如果繼續用藥，則DILI可能會(huì )持續加重；如果停藥，又擔心結核病或惡性腫瘤進(jìn)展。此時(shí)就需要權衡停藥和繼續用藥的利弊，進(jìn)行兩種風(fēng)險的控制。實(shí)際上DILI治療原則中針對上述情況有一個(gè)重要補充說(shuō)明就是要「權衡利弊」。以結核病為例，以下思路可供參考（圖2）。

那么，什么時(shí)候該停藥呢？目前在真實(shí)臨床背景中尚無(wú)絕對、統一的停藥指征。許多臨床醫師在發(fā)現血清ALT≥2～3倍正常上限值（ULN）時(shí)就匆忙停用可疑傷肝藥物了，這可能會(huì )導致很多處于「適應」狀態(tài)的患者被誤認為是「易感」患者。

為了避免這種情況，2011年以后國際上將肝細胞損傷型DILI的生化診斷標準提高至ALT≥5ULN。但對于對原發(fā)疾病不可替代的治療藥物而言，初次發(fā)現ALT≥5ULN也不一定必須立即停藥。這種情況下，美國食品與藥品管理局（FDA）關(guān)于藥物臨床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標準可供參考。

美國食品與藥品管理局（FDA）關(guān)于藥物臨床試驗中因肝損傷而需要立即停藥的建議標準：

ALT或AST>8ULM；

ALT或AST>5ULN，持續2周；

ALT或AST>3ULN，且TBiL>2ULN或INR>1.5；

ALT或AST>3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹，和/或嗜酸性粒細胞增多>5%。

若滿(mǎn)足以上的情形者一，不論原發(fā)疾病風(fēng)險如何，均應考慮停藥。若未達到這些標準，而傷肝藥物對原發(fā)病的治療又極其重要，可考慮減量應用。

討論2：需要預防性應用抗炎保肝利膽藥物來(lái)減少DILI的發(fā)生嗎？

目前尚缺乏預防性應用抗炎保肝藥物來(lái)降低DILI發(fā)生風(fēng)險的多中心大樣本隨機對照研究（RCT），因此指南對預防性應用抗炎保肝藥物的推薦意見(jiàn)級別為「弱推薦、中等質(zhì)量（2B）」[3]。

而在關(guān)于應用抗炎保肝藥物預防DILI的多個(gè)研究結果提示：預防性應用雙環(huán)醇片在結核?。ǔ踔危┖喜⒒A肝病患者中有一定價(jià)值[4]；預防性應用異甘草酸鎂對細胞毒性藥物（順鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺或吉西他濱化療）引起的急性DILI有一定的預防效果[5]；預防性應用雙環(huán)醇片（75mg/d）可降低老年腫瘤患者化療相關(guān)DILI的發(fā)生率和嚴重程度[6]。

上述研究一方面提示，針對不同種類(lèi)的疾病和不同背景的人群，預防性應用抗炎保肝藥物的必要性是不一樣的，因此是否需要進(jìn)行預防性抗炎保肝治療應視具體情況而定。

對于治療過(guò)程中DILI發(fā)生概率不大、肝損傷程度多較輕的情況，例如大多數抗結核治療的患者，一般沒(méi)有必要給予預防性抗炎保肝藥物，但需在治療過(guò)程中注意監測以識別少數DILI高?；颊卟⒓皶r(shí)加以抗炎保肝治療；

而對出現DILI概率較大、特別是肝損傷可能較重的情況，例如應用某些肝毒性較高的化療方案或存在某種程度的基礎肝病時(shí)，尤其是年齡較高的這類(lèi)患者，可考慮預防性適當應用抗炎保肝藥物。

另一方面，由于上述研究針對的疾病種類(lèi)和人群背景不一，對DILI診斷和嚴重程度的判斷標準也不一，在研究設計時(shí)未能充分考慮DILI的「適應」現象，因此今后亟需在統一的DILI診斷標準下開(kāi)展相關(guān)評估，獲取循證醫學(xué)級別更高的證據。

綜上分析，對于DILI的預防性用藥，可參考以下建議：

（1）預防DILI的首要原則是盡量避免使用有明確肝毒性的藥物，特別是避免多種肝毒性藥物的聯(lián)用，除非特別需要。對有基礎肝病或既往發(fā)生過(guò)DILI者，尤應注意。

（2）對于出現DILI概率不太高、DILI嚴重程度多較輕的情況，一般不建議預防性應用抗炎保肝藥物，但應注意監測肝臟生化指標的動(dòng)態(tài)變化。例如在抗結核治療的前3個(gè)月，應加強生化監測，及時(shí)發(fā)現肝損傷并治療。

（3）對于高概率出現急性DILI的情況，可給予預防性保肝治療。也可先密切監測，一旦發(fā)現DILI苗頭，及時(shí)給予適當的抗炎保肝治療。

（4）若給予預防性應用抗炎保肝藥物，其療程根據肝毒性藥物的療程和肝損傷的類(lèi)型、程度及持續時(shí)間而定。

討論3：是否可以聯(lián)合應用2種以上的抗炎保肝利膽藥物？

我國批準進(jìn)入臨床應用的抗炎保肝藥物種類(lèi)眾多，作用機制各有特點(diǎn)，臨床上聯(lián)合應用2種不同作用機制抗炎保肝藥物的現象非常普遍，但聯(lián)合應用≥3種抗炎保肝藥物在大多數情況下是不必要或不合理的。過(guò)多的聯(lián)合用藥，缺乏充分的理論基礎和循證醫學(xué)證據，不僅起不到更好的保護肝細胞的作用，反而可能加重肝臟負擔和遭受不必要的經(jīng)濟損失。因此《指南》不推薦2種以上（亦即≥3種）抗炎保肝利膽藥物的聯(lián)合應用。

個(gè)人認為，對于單純ALT輕度升高（ALT1-3ULN）且不伴明顯乏力和消化道癥狀以及凝血功能減退者，通常應用一種抗炎保肝藥物就可以滿(mǎn)足需要。

下列情況可考慮2種機制不同的抗炎保肝藥物聯(lián)合應用：

（1）ALT1～3ULN且伴有乏力和消化道癥狀或凝血功能下降；

（2）ALT≥3ULN，尤其是ALT≥5ULN時(shí)；

（3）ALT升高伴AST升高時(shí)。

例如，我個(gè)人對門(mén)診患者常用的口服聯(lián)合方案有雙環(huán)醇+水飛薊素、雙環(huán)醇+甘草酸制劑、雙環(huán)醇+多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素+甘草酸制劑等，根據患者是否對快速降酶有特別要求、是否存在高血壓病、是否對某種藥物過(guò)敏、是否存在低鉀血癥或低鈉血癥等不同情況酌情加以選用。

下列情況可考慮3種作用機制不同的抗炎保肝利膽藥物聯(lián)合應用：

（1）同時(shí)有肝細胞損傷和膽管細胞損傷的混合型肝損傷，尤其是出現膽紅素水平升高者，可根據ALT（和/或AST）、ALP（和/或GGT）及膽紅素水平升高的相對幅度，酌情聯(lián)用2種抗炎保肝藥物+1種利膽藥物（例如熊去氧膽酸），或1種抗炎保肝藥物+2種利膽藥物（例如熊去氧膽酸+腺苷蛋氨酸）；

（2）土三七等引起的肝竇阻塞綜合征（HSOS），基本治療方案可酌情考慮1種抗炎保肝藥物+1種利膽藥物+1種抗凝劑。

上述建議乃是基于《指南》對聯(lián)合用藥的基本推薦意見(jiàn)和個(gè)人臨床實(shí)踐經(jīng)驗的結合，不同臨床醫師可能有各自的用藥習慣和偏好，但均應當遵循《指南》的基本指導精神。目前關(guān)于DILI的前瞻性臨床研究正在進(jìn)行中，其中包括多種抗炎保肝利膽藥物的臨床應用問(wèn)題，希望這些前瞻性研究在不久的將來(lái)能夠提供抗炎保肝利膽藥物合理聯(lián)用的更多循證醫學(xué)證據。