乳腺癌是一種發(fā)病率和致死率極高的惡性疾病。流行病學(xué)數據顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥(特別是阿司匹林)可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。然而，目前尚未確定阿司匹林發(fā)揮抗腫瘤活性的最佳用藥劑量、用藥時(shí)間和用藥頻率。

　　為此，墨西哥國家醫學(xué)科學(xué)和營(yíng)養研究所Jacobo-Herrera教授對過(guò)去十年研究乳腺癌和阿司匹林關(guān)系的文獻進(jìn)行了回顧與總結，在線(xiàn)發(fā)表在2014年6月的OncologyReports上。

　　前言

　　乳腺癌是女性腫瘤患者的主要死因。據統計，2008年墨西哥女性的乳腺癌發(fā)病率為每100，000居民中有13，939人罹患乳腺癌。過(guò)去二十年(1990-2010年)，墨西哥女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險從2%提升至5%，在北部地區和中部地區該現象更為嚴重。

　　據墨西哥國家統計、地理和情報局(INEGI)報道，2010年每100名女性中有19人罹患乳腺腫瘤疾病，其中47%乳腺癌患者死于45-64歲。

　　研究發(fā)現，女性乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險因素有很多種。對墨西哥人來(lái)說(shuō)，乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險因素主要包括生殖因素(例如，處于初潮期和更年期、沒(méi)有妊娠經(jīng)歷、晚產(chǎn)和沒(méi)有哺乳經(jīng)歷)和遺傳因素(BRCA1和BRCA2基因)。相比之下，大量飲食瓜果蔬菜、不嗜酒、不吸煙均可以顯著(zhù)降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　早期乳腺癌(I期和II期)的治療過(guò)程一般是先進(jìn)行腫瘤切除手術(shù)，然后再進(jìn)行化療(主要使用蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物)或放療(根據患者的腫瘤分期情況決定)。對大多數乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，這種治療方式可以緩解乳腺癌患者的病痛，甚至可以達到治愈目的。

　　然而，蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物有很強的心臟毒性，比如會(huì )引發(fā)心肌病和心源性暈厥。流行病學(xué)研究顯示，蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物化療結束10-20年后，有50%的乳腺癌患者發(fā)生心臟病變，40%的患者會(huì )出現心律不齊，5%的患者出現心力衰竭。此外，乳腺癌轉移或晚期患者在蒽環(huán)霉素類(lèi)藥物化療結束10年的生存率僅為22%。

　　在新型抗腫瘤藥物的研發(fā)過(guò)程中，阿司匹林已經(jīng)成為科研人員的“新寵”。阿司匹林對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險影響的相關(guān)研究已經(jīng)開(kāi)展了20年。

　　例如，2001年Khuder和Mutgi進(jìn)行了一項薈萃分析，此研究的對象為1980-2000年確診的乳腺癌患者。研究結果表明，雌激素受體陽(yáng)性(ER+)女性在服用非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)后，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險降低22%。

　　此外，Khuder等還對研究對象進(jìn)行了隊列研究和病例對照研究。其中，隊列研究的結果顯示女性乳腺癌發(fā)病的相對風(fēng)險為0.78，而病例對照研究的結果顯示女性乳腺癌發(fā)病的相對風(fēng)險為0.87。

　　最近，Agrawal和Fentiman在2008年發(fā)布的一篇研究報告中提到，非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低20%的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。他們認為乳腺癌患者可以將非甾體類(lèi)抗炎藥作為姑息治療藥物與激素療法聯(lián)合使用。然而，目前仍沒(méi)有就何種非甾體類(lèi)抗炎藥的作用效果最佳、最適給藥劑量和最適給藥時(shí)間達成共識。

　　因為非甾體類(lèi)抗炎藥(特別是阿司匹林)在降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險方面一直存在爭議，本文對2000-2012年P(guān)ubMed平臺上可免費獲取的流行病學(xué)研究報告進(jìn)行了回顧總結，所使用的檢索詞包括“阿司匹林或乙酰水楊酸和乳腺癌”“非甾體類(lèi)抗炎藥”“臨床研究”和“流行病學(xué)報告”。

　　簡(jiǎn)而言之，本文旨在探討阿司匹林是否可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，以及尋找阿司匹林的最佳給藥方式。為了使本文更具條理性，我們將文章劃分為三大章節：(1)流行病學(xué)研究；(2)阿司匹林是一種腫瘤轉移抑制劑；(3)阿司匹林的作用機制。本文所涉及的文獻如表I所示，由于圖標篇幅過(guò)大，未將其放入文中。

　　流行病學(xué)研究

　　本章節對20項研究報告進(jìn)行了回顧總結，其中包括12項隊列研究和8項病例對照研究。所有報告的研究對象均為確診的乳腺癌患者，患者的基本住院信息均齊全。本章節將按照時(shí)間順序依次介紹2000-2012年的流行病學(xué)研究報告。

　　隊列研究部分

　　2002年Johnson和同事在美國開(kāi)展了一項隊列研究，旨在研究阿司匹林(或含阿司匹林成分的藥物)、非甾體類(lèi)抗炎藥和關(guān)節炎藥物對27，616位絕經(jīng)后女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響。在研究開(kāi)始后6年，有低于4%的女性罹患乳腺癌。

　　考慮到阿司匹林小組女性在乳腺癌確診前每周至少服用6次阿司匹林藥物，Johnson等對其乳腺癌發(fā)病相對風(fēng)險進(jìn)行多變量校正，校正后相對風(fēng)險RR=0.71。同樣，他們也對非甾體類(lèi)抗炎藥組女性的乳腺癌發(fā)病相對風(fēng)險進(jìn)行了校正，校正后相對風(fēng)險RR=1.01。

　　2003年婦女健康倡議(WHI)機構開(kāi)展了一項隊列研究，對80，741位絕經(jīng)后女性10年內的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行了分析。在研究期間，有低于2%的女性罹患乳腺癌。研究結果提示，非甾體類(lèi)抗炎藥用藥時(shí)間為5-10年、每周定期服用2片或以上藥物女性的乳腺癌發(fā)病率降低21%。

　　非甾體類(lèi)抗炎藥服用時(shí)間長(cháng)于10年女性的乳腺癌發(fā)病率降低28%。阿司匹林服藥劑量高于100mg/d女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險降低21%；相比之下，布洛芬的作用效果更明顯，布洛芬服藥量高于100mg/d女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險降低49%。

　　此外，他們還發(fā)現非甾體類(lèi)抗炎藥對體型較胖、缺乏鍛煉、晚孕、具有乳腺癌家族史和接受過(guò)激素治療女性的作用效果更明顯。然而，他們并沒(méi)有對乳腺癌患者的腫瘤是否為原位瘤、是否發(fā)生侵襲轉移等問(wèn)題進(jìn)行說(shuō)明。

　　同年在美國開(kāi)展的另一項研究中，科研人員發(fā)現阿司匹林具有腫瘤預防作用，它可以降低男性和女性腫瘤患者的死亡率。此研究的數據來(lái)源于兩次美國全國健康和營(yíng)養檢查調查(NHANES，第一次為1971-1975年，第二次為1976-1980年)。然而，阿司匹林的腫瘤預防有效強度取決于患者的性別、年齡和腫瘤類(lèi)型。

　　研究結果表明，對阿司匹林女性服用者來(lái)說(shuō)，乳腺癌和卵巢癌患者的死亡率明顯降低。對阿司匹林男性服用者來(lái)說(shuō)，肺癌患者的死亡率明顯降低。此外，他們還發(fā)現每天服用阿司匹林、連續服藥5年可能會(huì )增加人群的膀胱癌和中樞神經(jīng)系統癌癥發(fā)病風(fēng)險。

　　科研人員在美國加利福尼亞開(kāi)展了一項關(guān)于評估乳腺癌發(fā)病風(fēng)險與服用非甾體類(lèi)抗炎藥間關(guān)系的研究，該研究共納入114，640位教育工作者。眾所周知，加利福尼亞是乳腺癌的高發(fā)病區，該研究共持續6年，研究開(kāi)始時(shí)，所有的研究對象均非腫瘤患者。

　　研究期間共有2，391位女性罹患乳腺癌，可以將這些乳腺癌患者分為兩個(gè)小組：(1)原發(fā)性乳腺癌；(2)轉移性乳腺癌。所研究的藥物包括阿司匹林、布洛芬和對乙酰氨基酚。盡管對乙酰氨基酚常用于緩解疼痛，但是為了進(jìn)行便于進(jìn)行比較也將其納入分析。

　　隊列研究結果表明，乳腺癌發(fā)病風(fēng)險與不定期服用阿司匹林、不定期服用布洛芬聯(lián)合阿司匹林沒(méi)有相關(guān)性。1996年，有科研人員發(fā)布過(guò)類(lèi)似的阿司匹林研究報告。

　　此外，雌激素受體陽(yáng)性/孕激素受體陽(yáng)性(ER+/PR+)乳腺癌患者在長(cháng)期服用阿司匹林藥物后，其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險并沒(méi)有出現明顯差異。與此同時(shí)，ER-/PR-乳腺癌患者每天服用阿司匹林、連續服用5年以上，其乳腺發(fā)病風(fēng)險有升高趨勢。對ER-/PR-乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，長(cháng)期每天服用布洛芬也會(huì )提升其乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　然而，該研究的人員并沒(méi)有對其結果進(jìn)行驗證，他們認為長(cháng)期每天服用非甾體類(lèi)抗炎藥升高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險可能是一種意外事故。

　　Kirsh和同事開(kāi)展了一項研究，旨在探究阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥對ER+或ER-、PR+或PR-、有吸煙和飲酒嗜好女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響(對照組為隨機選擇的女性)。該研究的入選標準為每天服用阿司匹林(用藥時(shí)間超過(guò)2個(gè)月)、每次用藥劑量為325mg(78%)的阿司匹林用藥者。

　　非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，同樣可以降低ER+/PR+女性和ER-/PR-女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。該研究的人員認為，當用藥時(shí)間超過(guò)7年時(shí)，非甾體類(lèi)抗炎藥可以更有效地降低女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　2004年Terry和同事開(kāi)展一項對比性研究，旨在分析非甾體類(lèi)抗炎藥對激素受體-陽(yáng)性/陰性乳腺癌患者及健康人群腫瘤發(fā)病危險的影響；此研究不考慮患者的年齡因素。研究發(fā)現，相比不服用阿司匹林者，每周服用1次阿司匹林、連續用藥6個(gè)月可降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。相同用藥情況下，布洛芬卻不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。此外，撲熱息痛也不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　與激素受體陰性患者相比，阿司匹林可以降低激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的腫瘤發(fā)病風(fēng)險。阿司匹林雖然可降低女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，特別是絕經(jīng)后女性(ER+/PR+，ER+/PR-，ER-/PR+)，卻不能降低ER-/PR-女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險，這表明它可能僅對特定乳腺癌亞型有腫瘤預防作用。

　　2005年該科研小組發(fā)布了一篇與上述研究相關(guān)的報道，此研究納入了444例新診乳腺癌患者，乳腺癌患者總人數上升至7，006人。他們從患者腫瘤的激素受體狀態(tài)角度，深入分析了非甾體類(lèi)抗炎藥使用與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。該報道的分析結果顯示，長(cháng)期服用非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，這種作用不受藥物類(lèi)型和腫瘤激素受體狀態(tài)的影響。

　　2004年在丹麥開(kāi)展了一項為期9年的隊列研究，該研究共納入29，470位公民，旨在比較阿司匹林不同劑量(75mg、100mg和150mg)對女性腫瘤發(fā)病率的影響。研究期間，共有2，381位公民罹患腫瘤，而國家的預期腫瘤發(fā)病率2，187例。其中，有149位乳腺癌患者，女性148例、男性1例。盡管他們的研究很有價(jià)值，但是他們所提供的證據并不足以支持：將低劑量阿司匹林作為腫瘤預防藥物。

　　同年，Harris和同事報道了相同的研究結果，阿司匹林在用藥劑量為150mg時(shí)具有腫瘤預防效果，但是他們并沒(méi)有對研究中的其他腫瘤發(fā)病風(fēng)險因素進(jìn)行分析。

　　2008年丹麥一個(gè)科研小組發(fā)布另一項研究報告，該研究的對象資料來(lái)自于丹麥飲食、癌癥和健康隊列研究數據庫(1993-1997年)。該研究共納入28，695位丹麥女性，其年齡為50-64歲。該研究還對腫瘤激素受體狀態(tài)外的其他風(fēng)險因素進(jìn)行了評估，例如用藥頻率、用藥時(shí)間。

　　研究結束時(shí)(歷時(shí)7.5年)，僅有847位女性罹患乳腺癌。有趣的是，該小組研究結果顯示非甾體類(lèi)抗炎藥(包括阿司匹林)并不能降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。與沒(méi)有服用非甾體類(lèi)抗炎藥的女性相比，服用非甾體類(lèi)抗炎藥反而會(huì )升高女性的乳腺癌發(fā)病率。例如，相比非甾體類(lèi)抗炎藥(不包括阿司匹林)服藥者，阿司匹林服藥者的乳腺癌發(fā)病率有升高趨勢。

　　2005年Cook等發(fā)布了一項相關(guān)的隊列研究報告。該研究共納入39，876位健康女性，并將其隨機分為兩組：阿司匹林組和阿司匹林安慰劑組。阿司匹林組女性每天服用100mg低劑量阿司匹林，連續服藥10年。阿司匹林安慰劑組女性每天服用等劑量的安慰劑。研究發(fā)現，該劑量阿司匹林并不能降低女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(非黑色素性皮膚癌除外)；其中，乳腺癌發(fā)病患者數為1，230例。

　　同樣，阿司匹林安慰劑組女性的腫瘤發(fā)病率與阿司匹林組女性沒(méi)有明顯差異。這種相悖的研究結果可能與阿司匹林的用藥劑量有關(guān)，因為有研究表明低劑量阿司匹林并不能抑制COX-2酶的活性。因此，要想更好地提升阿司匹林的腫瘤預防作用，應該堅持長(cháng)期服用阿司匹林。

　　2005年另一小組也發(fā)布了相同的研究結果，該研究共納入77，413位女性，隨訪(fǎng)10年。該研究的樣本數是Cook等小組所開(kāi)展研究樣本數的兩倍。研究結束時(shí)，所有參與研究的女性均完成了腫瘤預防研究II營(yíng)養隊列研究(1997-1999年)所提供的調查問(wèn)卷。與先前的隊列研究結果一致，平均每月服用60片或更多非甾體類(lèi)抗炎藥并不能顯著(zhù)降低女性的乳腺癌發(fā)病率。

　　2007年科研人員根據美國腫瘤預防研究II營(yíng)養隊列研究所提供的數據，對長(cháng)期高劑量服用阿司匹林(325mg/d)與10種不同類(lèi)型腫瘤(包括乳腺癌)發(fā)病率間的關(guān)系進(jìn)行了分析。研究對象為1992-1993年確診的腫瘤患者，隨訪(fǎng)時(shí)間至2003年。研究結束時(shí)，有10，931位男性和7，196位女性確診為腫瘤患者。

　　結果顯示，男性腫瘤發(fā)病率與5年或長(cháng)期服用阿司匹林有關(guān)。相反，女性腫瘤(包括乳腺癌)發(fā)病率卻與服用阿司匹林沒(méi)有相關(guān)性。先前有報道稱(chēng)低劑量、短期服用阿司匹林不能降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險。然而，該研究結果提示高劑量服用阿司匹林也不能降低腫瘤發(fā)病風(fēng)險。

　　2007年另一小組開(kāi)展了一項隊列研究，該研究共納入22，507位女性，旨在評估阿司匹林對55-69歲吸煙女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響。他們發(fā)現阿司匹林可以降低吸煙女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，但對不吸煙女性和曾經(jīng)吸煙女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險沒(méi)有影響。

　　眾所周知，吸煙可以降低機體的COX-2表達水平，這似乎可以解釋上述研究結果。然而，后續研究卻沒(méi)有得到相同結果，他們發(fā)現患者的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險與是否吸煙無(wú)關(guān)。最后，Bardia和同事推測阿司匹林可以降低4.7%的腫瘤發(fā)病率和3.5%的腫瘤死亡率，以及降低7.6%的心血管疾病死亡率。

　　盡管該研究結果十分有前景，有助于開(kāi)展下一步研究，但是它仍存在多項不足，例如沒(méi)有提供患者的給藥劑量、給藥時(shí)間以及研究對象的入選標準等資料(該研究所納入的對象為絕經(jīng)后白人女性)。

　　另一項前瞻研究對35，323位女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險進(jìn)行了評估，旨在探究非甾體類(lèi)抗炎藥和生活方式對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的影響。與不服用阿司匹林的女性相比，每周服用4次低劑量阿司匹林、連續服藥10年可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　有趣的是，頻繁服用高劑量的阿司匹林卻會(huì )增加女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。該研究結果顯示，長(cháng)期服用低劑量非甾體類(lèi)抗炎藥或適度頻率服用高劑量非甾體類(lèi)抗炎藥對女性有腫瘤預防作用，而頻繁服用高劑量阿司匹林會(huì )增加女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險。

　　2007年Gill和同事發(fā)布了一篇隊列研究報告，該研究評估了乳腺癌發(fā)病風(fēng)險與腫瘤激素受體狀態(tài)、種族和非甾體類(lèi)抗炎藥(阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生和吲哚美辛)的相關(guān)性。本研究共納入98，920位女性，涉及非洲裔美國人、白種人、日裔美國人、拉丁裔、夏威夷土著(zhù)居民以及其他尚未記錄的種族。該研究開(kāi)展時(shí)間為1993-1996年。研究結果顯示，阿司匹林與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險無(wú)關(guān)。

　　非甾體類(lèi)抗炎藥對白人和非裔美國人女性具有腫瘤保護作用、對至少一個(gè)激素受體陽(yáng)性的女性具有腫瘤保護作用?？傊?，研究結果表明非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險，不過(guò)這種作用關(guān)系受服藥時(shí)間、種族和激素受體的影響。此外，服用非甾體類(lèi)抗炎藥超過(guò)6年可以降低女性30%的腫瘤發(fā)病風(fēng)險。

　　總之，上述所有隊列研究并不足以支持這一論點(diǎn)：將阿司匹林作為降低乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的潛在藥物。換句話(huà)說(shuō)，雖然有些研究結果表明長(cháng)期服用阿司匹林可以發(fā)揮腫瘤預防作用，然而關(guān)鍵問(wèn)題是長(cháng)期服用阿司匹林會(huì )帶來(lái)很?chē)乐氐母弊饔?，例如消化性潰瘍和消化道出血。因此，醫生在給有乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的女性開(kāi)阿司匹林治療處方時(shí)，要慎重考慮阿司匹林的副作用，特別是消化道出血。

　　病例對照研究部分

　　2000年，英國科研人員發(fā)布了一份1993-1995年的病例對照研究報告。該研究共納入12，174位女性腫瘤患者，并將其分為兩個(gè)小組：(1)胃腸道癌癥(食道、胃、胰腺、結腸和直腸)；(2)非胃腸道癌癥(膀胱癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌)。對照組為34，934為健康女性。女性服用阿司匹林或非甾體類(lèi)抗炎藥3年后，對其藥效進(jìn)行評估。研究結果顯示，各小組間沒(méi)有統計學(xué)差異。

　　杜克大學(xué)的一個(gè)小組報道了類(lèi)似的研究結果，他們在美國北卡羅萊納開(kāi)展了一項1996-2000年的病例對照研究。研究結果顯示，非甾體類(lèi)抗炎藥可以升高女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險。

　　2001年一項在加拿大開(kāi)展的病例對照研究(包括3，133位女性患者和3，062為健康女性)提示，服用非甾體類(lèi)抗炎藥對女性有腫瘤保護作用，這與上述兩項報告的結果相悖。他們發(fā)現每天服用非甾體類(lèi)抗炎藥、連續服用2個(gè)月以上可以降低24%的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險；此外，長(cháng)期服用非甾體類(lèi)抗炎藥(用藥時(shí)間8年以上)同樣具有腫瘤預防作用。

　　為了確定阿司匹林的最佳給藥劑量，García-Rodríguez等開(kāi)展了一項病例對照研究。該研究共納入3，708例女性，并按照阿司匹林給藥劑量75mg、150mg、300mg對患者進(jìn)行分組。研究結果提示，相比高劑量組，低劑量阿司匹林的腫瘤預防作用效果更明顯。而阿司匹林與其他非甾體類(lèi)抗炎藥在腫瘤預防效果上沒(méi)有顯著(zhù)差異，非甾體類(lèi)抗炎藥的用藥時(shí)間與其腫瘤預防作用沒(méi)有相關(guān)性。

　　大多數流行病學(xué)研究著(zhù)重于阿司匹林的量效作用；只有少數研究將其用藥時(shí)間作為阿司匹林發(fā)揮腫瘤預防作用的關(guān)鍵因素。Swede和同事進(jìn)行了一項病例對照研究，旨在探究用藥時(shí)間對阿司匹林腫瘤預防作用的影響。該研究共納入1，478位乳腺癌患者和3，383位健康女性。

　　研究結果顯示，阿司匹林用藥時(shí)間是影響乳腺癌發(fā)病風(fēng)險的重要因素。每周服用阿司匹林1次、連續用藥1年女性的乳腺癌發(fā)病相對風(fēng)險為0.84；每天服用阿司匹林1次、連續用藥10年或更久女性的乳腺癌發(fā)病相對風(fēng)險為0.74。

　　此外，科研人員在美國東南區域開(kāi)展了一項更為專(zhuān)業(yè)的研究，旨在評估白介素-6(IL-6)基因突變、阿司匹林與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。根據研究對象的種族將其分為四個(gè)小組：非西班牙裔白人乳腺癌患者組和同種族健康女性對照組、土著(zhù)拉丁裔美國人乳腺癌患者組和同種族健康女性對照組。

　　在拉丁裔美國人乳腺癌患者組，絕經(jīng)狀態(tài)、研究開(kāi)始前沒(méi)有使用激素類(lèi)藥物且近期使用阿司匹林女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險顯著(zhù)降低。然而，在非西班牙裔白人乳腺癌患者組女性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險沒(méi)有顯著(zhù)降低。

　　此外，IL-6基因的基因型和單體型可以顯著(zhù)影響阿司匹林和乳腺癌發(fā)病風(fēng)險間的關(guān)系。阿司匹林對研究開(kāi)始前沒(méi)有使用過(guò)激素類(lèi)藥物女性的腫瘤預防效果更顯著(zhù)。他們認為IL-6可能會(huì )干擾機體的炎癥通路或雌激素信號，因為IL-6可以與阿司匹林發(fā)生作用。

　　研究結果提示，雌激素不存在時(shí)，機體的IL-6表達水平和炎癥反應水平較低，從而發(fā)揮一定的腫瘤預防作用。此外，雌激素本身可以調控機體的IL-6水平；因此，只有在不存在雌激素的情況下才能有效觀(guān)察阿司匹林的作用效果?？傊?，他們認為IL-6可能會(huì )影響雌激素、阿司匹林和乳腺發(fā)病風(fēng)險之間的作用關(guān)系。

　　阿司匹林是一種腫瘤轉移抑制劑

　　研究發(fā)現，阿司匹林不僅是一種腫瘤預防藥物，還是一種腫瘤轉移抑制劑。眾所周知，乳腺癌患者在治療(化療、放療、手術(shù))后發(fā)生腫瘤轉移的概率為50%。

　　乳腺絲抑蛋白(Maspin，乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑)通常在正常乳腺上皮細胞中高水平表達，在乳腺癌細胞中低水平表達。乳腺絲抑蛋白是一種腫瘤抑制絲氨酸蛋白酶，在乳腺上皮細胞、前列腺、表皮、肺和角膜基質(zhì)細胞中組成性表達。有趣的是，這種蛋白可以抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，是一種腫瘤抑制因子。

　　Girish和同事發(fā)現，阿司匹林以胰島素非依賴(lài)性的方式促進(jìn)一氧化氮(NO)合成，從而上調乳腺癌細胞中的乳腺絲抑蛋白至正常細胞水平。一項在印度開(kāi)展的流行病學(xué)研究顯示，阿司匹林對乳腺癌患者的腫瘤轉移率具有一定影響。這項研究共納入35位接受過(guò)化療、放療和/或手術(shù)的乳腺癌患者，年齡為41-64歲。

　　患者每天按75mg/70kg體重的用藥劑量服用阿司匹林，連續用藥3年。在此期間，定期測量患者的血清NO水平和乳腺絲抑蛋白水平，并借助活檢技術(shù)定期對患者的腫瘤轉移情況進(jìn)行監測。對照組包括35位健康女性，定期測量她們的血清乳腺絲抑蛋白水平。

　　結果顯示，阿司匹林治療24小時(shí)后患者的血清乳腺絲抑蛋白水平顯著(zhù)升高；在3年治療過(guò)程中乳腺癌患者的血清乳腺絲抑蛋白一直維持較高水平。整個(gè)研究期間，有6位乳腺癌患者發(fā)生腫瘤轉移，其他患者均沒(méi)有明顯腫瘤轉移跡象。他們認為乳腺癌患者在治療后每天服用阿司匹林可以降低腫瘤轉移概率，這不受患者腫瘤分期的影響。

　　近期，在英國開(kāi)展了一項大型研究，該研究共納入17，285為腫瘤患者，旨在評估阿司匹林對遠距離轉移性腫瘤和腺癌保護作用的差異。根據患者腫瘤轉移器官的不同，將其分為四個(gè)小組：(1)遠距離轉移(肝臟、肺、骨骼、大腦等組織)；(2)特定區域轉移；(3)局部侵襲；(4)患者病情快速惡化，沒(méi)有足夠臨床信息。

　　研究結果顯示，服用低劑量(≤5mg/d)緩釋劑型阿司匹林可以降低特定腫瘤(30%-40%)和腺癌(50%)的遠距離轉移風(fēng)險。此外，阿司匹林對腺癌(例如乳腺癌)患者具有重要影響，特別是接受過(guò)手術(shù)切除的患者。他們認為阿司匹林主要通過(guò)血小板調控其抗腫瘤轉移作用。

　　因為血小板可以參與腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉移等過(guò)程，并對血液中發(fā)生轉移的腫瘤細胞具有保護作用。此外，血小板可以激活機體的凝血系統，加速微血栓形成，從而有助于腫瘤細胞定位于靶組織。眾所周知，多種類(lèi)型腫瘤組織中都有血小板聚集現象，并將其作為患者的不良預后指標。

　　關(guān)于阿司匹林與乳腺癌轉移的關(guān)系，伯明翰婦女醫院和哈佛醫學(xué)院聯(lián)合開(kāi)展了一項研究，旨在評估阿司匹林能否降低乳腺癌患者的死亡風(fēng)險。此研究共納入4，164位女性患者(1976-2002年罹患乳腺癌的患者；隨訪(fǎng)至患者死亡或2006年6月)。研究結果表明，阿司匹林可以降低患者的乳腺癌轉移和死亡風(fēng)險。

　　上述有關(guān)阿司匹林與腫瘤轉移的臨床研究表明，阿司匹林可以抑制腫瘤細胞向其他組織的侵襲，甚至可以抑制轉移瘤的形成。不過(guò)，長(cháng)期服用和定期服用阿司匹林是其發(fā)揮抗腫瘤轉移作用的兩大必備條件。

　　阿司匹林的作用機制

　　可以根據非甾體類(lèi)抗炎藥對COX(環(huán)氧化物酶)的不同作用機制進(jìn)行分類(lèi)：經(jīng)典的非甾體類(lèi)抗炎藥(包括阿司匹林)和COX-2抑制劑(最常用的是塞來(lái)昔布和羅非考昔)。

　　經(jīng)典的非甾體類(lèi)抗炎藥和阿司匹林可以與花生四烯酸競爭COX酶上的活性位點(diǎn)，從而抑制COX-1和COX-2的活性；這是一種快速且不可逆轉的結合，隨后COX-1的第530位絲氨酸發(fā)生共價(jià)乙?；揎?，從而阻斷花生四烯酸的氧化(如圖1所示)。

　　然而，在相同情況下COX-2卻仍能將花生四烯酸轉化為羥基廿碳四烯酸(HETE)，而不是轉化成PGG2。另一方面，COX-2特異性抑制劑可以與其第523纈氨酸位點(diǎn)結合，卻不能與COX-1結合，因為COX-1的結合位點(diǎn)被異亮氨酸殘基封閉。這種不同結構可以解釋阿司匹林對COX-1和COX-2的抑制程度差異。

　　眾所周知，COX酶有兩種不同亞型：COX-1和COX-2。其中，COX-1通常組成性表達，而COX-2一般誘導性表達，后者可以參與機體的炎癥反應和早期腫瘤發(fā)生過(guò)程。COX-1可以維持機體的正常穩態(tài)，比如血管上皮通過(guò)分泌COX-1發(fā)揮抗血栓作用、胃粘膜通過(guò)合成COX-1發(fā)揮細胞保護作用。

　　此外，COX-1還可以引發(fā)血小板聚集，抑制機體異常出血。另一方面，COX-2除了參與組織損傷反應外，通常還在大腦、腎臟、胰島細胞、卵巢、妊娠期子宮和腸道等組織中組成性表達。此外，COX-2在多種腫瘤細胞中也有表達，它可以參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、細胞凋亡和血管新生等過(guò)程。

　　由于COX-1和COX-2基因在染色體上的位置不同，所以它們的表達和調控方式存在差異。近期，科研人員發(fā)現了一種COX-1剪接變體COX-3，它是COX酶的第三種亞型。據報道，COX-3在發(fā)燒和疼痛反應中發(fā)揮了重要作用。

　　這些COX酶都可以催化花生四烯酸生成前列腺素內過(guò)氧化物(前列腺素H2)和凝血噁烷。COX-1和COX-2參與調控胃、血小板、腎臟和腸道的正常生理功能。眾所周知，阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥的主要副作用包括引發(fā)胃病、腎功能不全以及破壞血管內穩態(tài)，因為它們可以降低這些器官中的前列腺素水平。

　　前列腺素(PG)是一種生物活性維持時(shí)間很短的化合物，可以作為局部遞質(zhì)調控正常細胞反應。然而，前列腺素似乎可以加重患者的病情(例如炎癥反應)。此外，前列腺素還參與腫瘤發(fā)生過(guò)程，多種不同類(lèi)型腫瘤組織的前列腺素水平均顯著(zhù)高于正常組織。

　　研究發(fā)現，腫瘤組織毗鄰的正?；|(zhì)細胞可以表達COX-1，腫瘤細胞卻不能表達COX-1。相比之下，腫瘤細胞可以高水平表達COX-2，基質(zhì)細胞也可以表達COX-2。這就是惡性乳腺癌細胞比良性腫瘤細胞或正常乳腺細胞產(chǎn)生更多前列腺素樣物質(zhì)的原因。

　　實(shí)驗性數據表明，腫瘤抑制基因APC突變可以提高核轉錄因子PPAP-δ的表達水平，從而誘發(fā)腫瘤細胞表達COX-2。此外，脂多糖(LPS)也可以通過(guò)MAPK和PKC通路誘發(fā)腫瘤組織表達COX-2。神經(jīng)酰胺-誘發(fā)性MAPK活化可以激活c-JunN端激酶(JNK)，從而促進(jìn)乳腺上皮細胞表達COX-2基因。

　　COX-2誘發(fā)性表達可以促進(jìn)乳腺組織細胞產(chǎn)生前列腺素，前列腺素可以間接提高細胞的增殖水平，從而上調雌激素的局部生物合成和芳香化酶的基因表達。研究發(fā)現，高水平前列腺素與患者的腫瘤轉移能力和不良預后具有一定相關(guān)性。

　　因此，非甾體類(lèi)抗炎藥可以通過(guò)抑制COX-2下調前列腺素合成水平，不過(guò)這一過(guò)程是可逆的。對腫瘤激素受體陽(yáng)性女性來(lái)說(shuō)，阿司匹林可以抑制芳香化酶活性，從而降低乳腺內前列腺素和雌激素水平。研究發(fā)現，E2前列腺素(PGE2)可以上調芳香化酶的轉錄，提升雌激素水平，從而促進(jìn)雌激素依賴(lài)性乳腺癌的發(fā)生。

　　研究發(fā)現，乳腺組織中的COX-2誘導性過(guò)表達及其主要產(chǎn)物PGE2與芳香化酶催化性的雌激素合成相關(guān)。此外，流行病學(xué)研究結果提示激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤對阿司匹林的反應更強烈。阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥對乳腺癌的腫瘤預防程度可能與腫瘤組織的激素受體狀態(tài)相關(guān)。

　　例如，2004年的一項病例對照研究顯示阿司匹林和非甾體類(lèi)抗炎藥可以降低激素受體陽(yáng)性女性的腫瘤發(fā)病風(fēng)險降低，卻不能降低激素受體陰性女性的發(fā)病風(fēng)險。此外，COX-2與機體內的致癌物質(zhì)活化、變異發(fā)生、血管新生、凋亡和轉移抑制相關(guān)。

　　研究發(fā)現，抑制COX-2可以阻斷這些病理過(guò)程的發(fā)生；而阿司匹林和水楊酸鹽可以抑制IKKα活化，從而阻斷NF-κB相關(guān)細胞存活信號通路，最終導致細胞死亡。

　　分子學(xué)研究表明，惡性乳腺腫瘤組織中COX-2過(guò)量表達與HER-2/Neu等致癌基因表達具有很強的相關(guān)性。免疫組織化學(xué)結果顯示，乳腺腫瘤組織中COX-2表達和MDR1/Pgp170表達具有一定相關(guān)性，其中P-糖蛋白過(guò)量表達與腫瘤化療耐藥性密切相關(guān)。

　　關(guān)于阿司匹林的抗腫瘤轉移活性，研究發(fā)現每日服用阿司匹林可以抑制傳統抗腫瘤治療后的腫瘤轉移。阿司匹林的抗腫瘤轉移活性主要與乳腺絲抑蛋白(Maspin)相關(guān)。乳腺絲抑蛋白是一種42kDa絲氨酸蛋白酶抑制劑。正常乳腺上皮細胞過(guò)量表達乳腺絲抑蛋白，乳腺癌細胞卻低水平表達乳腺絲抑蛋白。

　　因此，乳腺癌組織的乳腺絲抑蛋白表達缺失已經(jīng)成為侵襲性和轉移性腫瘤的判斷指標。研究發(fā)現，阿司匹林可以提高機體的血清一氧化氮(NO)水平和乳腺絲抑蛋白表達水平。一氧化氮和乳腺絲抑蛋白可以在體外抑制乳腺癌細胞生長(cháng)，還可以抑制動(dòng)物模型內的腫瘤侵襲和轉移。

　　這些研究結果表明，阿司匹林在腫瘤發(fā)展任何階段均可以促進(jìn)腫瘤細胞合成乳腺絲抑蛋白，而乳腺絲抑蛋白在腫瘤發(fā)展任何階段均可以發(fā)揮腫瘤抑制作用。研究發(fā)現，乳腺絲抑蛋白在乳腺癌組織中表達下調，在侵襲性腫瘤中不表達；因此，乳腺絲抑蛋白的表達合成和水平下調可能與腫瘤的類(lèi)型和分期相關(guān)。

　　此外，有研究報道乳腺絲抑蛋白可以抑制腫瘤血管新生。

　　2008年Burnett和同事開(kāi)展了一項研究，旨在探討炎癥反應與腫瘤血管新生的關(guān)系以及阿司匹林對其的調控作用。他們認為阿司匹林通過(guò)誘導MCF-7細胞表達IL-10干擾巨噬細胞的正常調控作用，提示阿司匹林可以調控腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)活性，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞參與了腫瘤的血管新生和侵襲過(guò)程。

　　最后，關(guān)于阿司匹林的抗腫瘤作用機制，Spitz等研究了乙酰水楊酸(ASA)和水楊酸(SA)對腫瘤細胞生存能力和葡萄糖代謝的影響。兩種藥物可以修飾糖酵解限速酶-磷酸果糖激酶(PFK)的四級結構，抑制細胞的葡萄糖消耗和PFK活性，從而降低人類(lèi)乳腺癌MCF-7細胞的生存能力。

　　結論

　　在新型腫瘤治療和預防藥物的研發(fā)過(guò)程中，最具意義的科研成果就是發(fā)現了COX-2抑制劑類(lèi)藥物。這些藥物可以直接干擾腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，從而誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。阿司匹林是過(guò)去100年里最具代表性的藥物，目前仍處于研究階段。

　　乳腺癌組織中的COX-2基因過(guò)量表達。腫瘤組織的COX-2酶含量與腫瘤細胞密度成正比。此外，有些研究報道腫瘤患者的前列腺素水平與其不良預后密切相關(guān)，例如腫瘤轉移風(fēng)險、存活率降低等，因此目前已經(jīng)將前列腺素水平作為疾病分期的診斷指標。

　　為了更好地評估阿司匹林的腫瘤預防和抗腫瘤轉移作用，有必要對本文所涉及流行病學(xué)研究中的標準進(jìn)行統一化處理，例如用藥時(shí)間、用藥劑量。因為這些流行病學(xué)研究涉及很多變量因素，所以有必要著(zhù)重考慮“統一標準”這個(gè)問(wèn)題。

　　通過(guò)文獻總結歸納可以發(fā)現，阿司匹林具有腫瘤預防作用的，在用藥劑量高于100mg/d、用藥時(shí)間超過(guò)3年或更長(cháng)時(shí)可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。這些研究表明，阿司匹林只有在長(cháng)期用藥且規律性用藥的前提下才能發(fā)揮腫瘤預防和抗腫瘤轉移作用。

　　腫瘤發(fā)生是一個(gè)復雜的多因素過(guò)程，隨著(zhù)腫瘤行為的研究深入，科研人員發(fā)現了多種效果好、副作用小的腫瘤治療策略。盡管阿司匹林對部分女性具有一定腫瘤預防作用，但是有藥物禁忌的女性應該謹慎用藥?？偠灾?，阿司匹林是一種值得考慮的腫瘤預防和治療藥物，不過(guò)目前它仍處于研究之中。