近日，在國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心的大力支持下，由國家癌癥中心主任、中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院院長(cháng)赫捷院士領(lǐng)銜，藥物臨床試驗研究中心（GCP）辦公室主任李寧教授的牽頭下，聯(lián)合天津市腫瘤醫院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫院、北京市腫瘤醫院、復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院以及湖南省腫瘤醫院五家兄弟醫院GCP中心，在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上共同刊文，介紹了中國抗腫瘤藥物臨床試驗的十年發(fā)展。

這也是首次從宏觀(guān)角度分析我國腫瘤領(lǐng)域臨床試驗分布情況。

數據顯示，從2009年到2018年十年期間，在中國大陸，共計對751種新型抗癌藥物進(jìn)行了1493項試驗。

而根據2019年初國家癌癥中心報告，我國每年所需的腫瘤相關(guān)醫療花費超過(guò)2200億元。

動(dòng)輒上百萬(wàn)、上千萬(wàn)的臨床試驗投入背后是千億級別的腫瘤治療藥物市場(chǎng)。本次分析或許能為今后的研發(fā)投入指明方向。

中國“特色癌種”研究不足，肝癌、胃癌、食管癌三者占比僅10%

如表1所示，2009-2018年間，可以具體到癌種的前10名臨床試驗中，非小細胞肺癌占17%，淋巴瘤占9%，乳腺癌占9%，三種癌癥共占35%。而我國發(fā)病率、死亡率較高的癌種——肝癌、胃癌、食管癌，三者的臨床試驗共計占比僅10%。

2019年發(fā)布《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，2015年我國新發(fā)胃癌40.3萬(wàn)人，結直腸癌38.8萬(wàn)，肝癌37萬(wàn)，并且這一數據還在逐年上升。而2019年CA公布的美國同期數據[3]中，包含肝、胃、食管，膽胰、腸道等整個(gè)消化系統所有腫瘤的發(fā)病人數僅為32.8萬(wàn)。中西方飲食生活習慣等方面的差異，造成了癌癥疾病譜的差異。

本文研究團隊呼吁，在藥品相關(guān)政策部門(mén)的政策決策上，以及本土創(chuàng )新藥企將來(lái)的研發(fā)策略中，將這些嚴重威脅中國人群并且缺乏有效治療手段的癌癥放在更重要的位置。

臨床試驗數量年均增長(cháng)33%

從2009年到2018年啟動(dòng)了1493項癌癥藥物試驗，1347項（90％）涉及治療藥物，123項（8％）為輔助藥物，23項（2％）預防藥物；臨床試驗數量年均增長(cháng)33％。

尤其2016年起，當年開(kāi)展了255個(gè)臨床試驗，對比2015年推出的數量增長(cháng)113％（圖2）。

這樣驚人的中國速度還在持續，未來(lái)3~5年，基于各期臨床試驗，將會(huì )收獲更多臨床數據，為癌癥患者精準治療，提供更多循證醫學(xué)證據，如此良性循環(huán)。

就分子藥物類(lèi)型而言，949項（64％）試驗涉及化學(xué)藥品（小分子），510項（34％）涉及生物藥物（大分子），且生物藥物比重逐年上升（p=0.00040）。

就抗癌藥物試驗階段分布而言，1期試驗占比最高[619（41％）]，其次是3期試驗[403（27％）]、2期試驗[256（17％）]、生物等效性研究[182（12％）]和4期試驗[28（2％）]。1期試驗的比例每年增加（p=0.0013），平均每年增加15％，2期3期臨床試驗每年減少，平均每年減少分別為：6％（p=0.0067）和10％（p<0.0001；圖2）。

新藥研發(fā)年均增長(cháng)24%

這10年期間的臨床試驗共涉及751種癌癥藥物。在671種治療藥物中，創(chuàng )新性治療藥物477種（71％），非專(zhuān)利藥151種（23％），生物仿制藥43種（6％）。來(lái)自中國大陸本土企業(yè)的約528種（79％），外企143種（21％）。

新型抗癌藥物的年均增長(cháng)速度為24％（p=0.00030）。

按作用機理分類(lèi)，分別是細胞毒性藥物[99（15％）]、免疫療法藥物[59（9％）]和靶向藥物[446（66％）]。在靶向治療藥物中，有274種（61％）是小分子。另外，有43種藥物為靶向+免疫雙機制藥物。

值得注意的是，新型免疫療法藥物、靶向藥物和小分子靶向藥物的數量逐年增長(cháng)，平均增長(cháng)率分別為60％、29%和24%；特別是2016年增長(cháng)顯著(zhù)，相比2015年分別增長(cháng)200%、200%、191%。

以PD-1/PD-L1舉例，截至2018年底，總計有29種PD-1/PD-L1的180項臨床研究在進(jìn)行，其中23種為本土藥企研發(fā)。本文完成時(shí)，已有4種獲批上市（目前5種），其余9種走到3期臨床研究，5種2期，11種仍處于1期臨床階段。

此外，在80種非治療藥物中，有66種為輔助用藥，14種為預防用藥。

免疫和靶向藥物本土藥企嶄露頭角

本土藥企第一時(shí)間沖進(jìn)擁擠的PD-1賽道。2014年12月納武利尤單抗（PD-1單抗）獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，2018年6月獲我國國家藥品監督管理局（NMPA）批準；時(shí)隔半年，同年12月，國產(chǎn)的信迪利單抗和特瑞普利單抗相繼獲NMPA批準；卡瑞利珠單抗緊隨其后，加入PD-1上市第一陣營(yíng)。

其中信迪利單抗僅用了20個(gè)月就完成了關(guān)鍵性試驗獲得批準。

一邊是國產(chǎn)PD-1緊追不舍紛紛獲批上市，另一邊納武利尤單抗、帕博利珠單抗忍不住紛紛降價(jià)。這一切不僅彰顯了本土藥企日益崛起的研發(fā)實(shí)力，也大大降低了患者支出。

并且，藥企為獲批適應證的諸多臨床試驗的競爭布局，也極大滿(mǎn)足了提高臨床治療藥物可及性的迫切需求。在中國較大一些綜合醫院的腫瘤中心或者具有一定規模的腫瘤專(zhuān)科醫院，很多癌種除了常見(jiàn)的基礎治療之外，還有很多可供選擇的最新靶向藥物、免疫藥物的臨床試驗可以入組。

免費或者低價(jià)入組臨床試驗的機會(huì )，一方面解決了腫瘤患者及時(shí)獲得最先進(jìn)治療方案的實(shí)際問(wèn)題；另一方面他們也貢獻了數據，為將來(lái)的治療提供了更多依據。中國因為人口優(yōu)勢，臨床研究入組的速度和效率，不是一般國家可以想象的。

小分子藥物同樣療效顯著(zhù)：在2018年，3種小分子靶向藥物獲NMPA批準上市——安羅替尼、吡咯替尼和呋喹替尼。而且，中國的制藥公司已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行多區域臨床試驗（均為國際多中心），今后全球癌癥患者都可能會(huì )受益于此類(lèi)兼顧價(jià)格和療效的藥物。

牽頭單位分布地域差異大：東部最多，西南最少

從2009年到2018年，有123個(gè)臨床試驗單位作為大陸癌癥藥物試驗的牽頭單位（LeadingSite），只有21個(gè)（17％）單位參與生物等效性研究。LeadingSite最多位于中國東部[50（41％）]，其次是華北地區[29（24％）]，而西北[6（5％）]和西南[4（3％）]最少。

這種地域差異也是中國優(yōu)質(zhì)醫學(xué)資源分布不均衡的表現，薄弱地區是未來(lái)的發(fā)展重點(diǎn)。

2016-2018年的3年中，92家臨床試驗中心開(kāi)始承擔LeadingSite的工作，占所有的四分之三。研究團隊指出，這一變化的主要原因可能是，自2016年開(kāi)始的仿制藥一致性評價(jià)激發(fā)了大量新增試驗需求。