LADA是成人發(fā)生的1型糖尿病，與LADA相對應的另外一類(lèi)糖尿病就是青少年發(fā)病的成年型糖尿?。╩aturityonsetdiabetesinyoung，MODY），這類(lèi)糖尿病不是1型，也不是2型，屬于特殊糖尿病的范疇。根據MODY的類(lèi)別不同，臨床表現具有一定差異，治療上更傾向于2型糖尿病。

　　一、概述

　　在糖尿病的四種類(lèi)型里，MODY屬于特殊類(lèi)型的糖尿病的一種，是一組高度異質(zhì)性的單基因遺傳病，其主要特點(diǎn)是有三代或以上的家族發(fā)病史，符合常染色體顯性遺傳規律；發(fā)病年齡常小于25歲；無(wú)自發(fā)酮癥，確診后至少5年內不需要用胰島素治療。隨著(zhù)分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，迄今已發(fā)現6種MODY亞型，即MODY1/肝細胞核因子-4α（HNF-4α），MODY2/葡萄糖激酶（GCK），MODY3/肝細胞核因子-1α（HNF-1α），MODY4/胰島素啟動(dòng)因子-1（IPF-1），MODY5/肝細胞核因子-1β（HNF-1β），MODY6/神經(jīng)源性分化因子（NeuroD1/BETA2），其中，除MODY2與葡萄糖代謝途徑的“感受器”GCK基因突變相關(guān)外，其余均為調節胰島素基因表達的轉錄因子變異。MODY主要發(fā)病機制是胰島β細胞的胰島素分泌功能缺陷，而不是胰島素抵抗。此外，在遺傳性上，MODY與1型糖尿病不同，與HLA單倍型無(wú)關(guān)。本病的發(fā)病率各地區報道不一，約占2型糖尿病的2%～5%左右。

　　二、診斷思路

　?。ㄒ唬┡R床特征及相關(guān)基因

　　1．MODY1與HNF-4αMODY1基因亦稱(chēng)為腺苷酸脫氨酶（ADA）基因，該基因的cDNA于1992年克隆成功，全基因序列于1996年確定。HNF-4α突變，導致脫氧腺嘌呤核苷代謝受阻，使其濃度升高，同時(shí)其相應的5’-三磷酸衍生物dATP濃度升高，繼而將抑制核糖核苷酸還原酶活性，阻斷脫氧腺嘌呤核苷酸前體合成，使DNA復制受阻。脫氧腺嘌呤核苷對β細胞的毒性最強，這是因為在未成熟的β細胞中嘌呤核糖核苷代謝旺盛，β細胞內脫氧腺嘌呤核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合成減少，β細胞不能得到代謝所需的能量和營(yíng)養物質(zhì)，導致細胞死亡。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，病情加重，臨床體征出現，由此終致MODY1發(fā)生。

　　MODY1患者高血糖隨著(zhù)病程延長(cháng)而增高，因此，有相當部分患者需要口服降糖藥物或胰島素治療（約30%~40%需胰島素治療）。有報道，MODY1患者胰島β細胞分泌功能以每年1%~4%的速率遞減，這種進(jìn)行性衰退提示β細胞不能代償HNF-4a基因的功能缺陷。MODY1患者可出現糖尿病各種并發(fā)癥，尤以微血管并發(fā)癥，特別是視網(wǎng)膜和腎臟病變最常見(jiàn)。HNF-4a基因突變除對胰島β細胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY1患者可因三酰甘油和載脂蛋白生物合成障礙，約50%的患者出現血清三酰甘油水平降低，25%的患者血清載脂蛋白AⅡ，CⅢ和脂蛋白（α）水平降低。此外，HNF-4a基因突變還可影響胰島α和胰多肽細胞的功能，表現為精氨酸刺激下胰高糖素分泌功能受損以及低血糖誘導的胰多肽分泌減少。

　　2．MODY2與GCK基因MODY2是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳性疾病，是MODY中最常見(jiàn)的疾病，幾乎在所有的人種和種族中都有發(fā)現，與GCK基因的突變有關(guān)。GCK基因定位于染色體7p13-15上，為單拷貝基因，由12個(gè)外顯子組成，可在人的β細胞和肝細胞中表達，編碼具有類(lèi)似特征的蛋白質(zhì)即GCK，該蛋白被認為是β細胞葡萄糖感受器（其作用是調節胰島素分泌和血糖濃度關(guān)系）的重要組成部分，GCK基因變異通過(guò)損害β細胞對葡萄糖的感受功能，導致胰島素分泌不足。自1992年Vinnet等首次報道第7號外顯子的無(wú)義突變，即GAG279（GLU）-TAG終止密碼子）以來(lái)，至今已發(fā)現約有130多個(gè)無(wú)義突變或錯義突變與MODY2相關(guān)。值得注意的是，在這種基因突變的病人中很大一部分是雜合子，由于雜合子病人保留有正常的等位基因。因此，有近50%胰島素分泌功能，常常僅伴輕度高血糖（6.1mmol/L~8.0mmol/L），很少超過(guò)10mmol/L，臨床經(jīng)過(guò)良好，甚至終身無(wú)DM癥狀，也很少有DM血管并發(fā)癥，僅2%的患者需要胰島素治療。這可能是由于輕度高血糖可引起β細胞內野生型GCK等位基因的表達增加，使胰島素分泌相對增加。不過(guò)，一些患者進(jìn)食高糖物質(zhì)后，由于胰島素分泌不足以及肝內葡萄糖激酶活性低，導致葡萄糖在肝、腎內貯積，糖代謝受阻，ATP減少，血磷和細胞內磷減少。ATP與Mg2+螯合，故血鎂增高。糖不能經(jīng)過(guò)糖酵解途徑代謝，以及GCK刺激丙酮酸激酶活性，故乳酸產(chǎn)量增高，再加上近端腎小管功能失?？梢鸫x性酸中毒。此外，GCK基因的雜合突變與妊娠糖尿病有關(guān)，有50%攜帶雜合突變基因型的婦女可表現為妊娠期糖尿病。另外，GCK基因突變與低出生體重兒也有關(guān)，可能是由于影響胎兒胰島素分泌，并進(jìn)一步影響胎兒在宮內的生長(cháng)有關(guān)。純合突變可引起GCK活性的完全喪失，引起持續性新生兒糖尿病，表現為低出生體重，嚴重糖尿病，從出生開(kāi)始即需用胰島素治療。綜上所述，MODY2患者中的GCK基因上存在大量的無(wú)義突變和錯義突變，前者使該酶缺乏，后者使該酶功能改變。

　　3．MODY3與HNF-1α與MODY3發(fā)病有關(guān)的HNF-1α基因位于12號染色體q24，HNF-1α在肝臟、腎臟、腸及β細胞中均有表達，是許多肝臟基因重要的轉錄活化因子。HNF-1α調節著(zhù)各種有關(guān)葡萄糖代謝重要基因的表達，有報道顯示，HNF-1α通過(guò)啟動(dòng)子直接調節胰島素基因的表達，胰島細胞內有關(guān)胰島素有效分泌的關(guān)鍵酶，如葡萄糖轉運酶和葡萄糖激酶的啟動(dòng)子都含有HNF-1α的結合區。一些有關(guān)糖酵解和糖異生的酶如丙酮酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達也受HNF-1α調節或含有HNF-1α的結合位點(diǎn)，基因敲除研究表明，HNF-1α缺陷可改變β細胞的功能，從而引起胰島素分泌功能受損。HNF-lα基因突變的患者其糖尿病程度可較輕，但與MODY2患者不同的是，餐后2h血糖水平明顯高于MODY2，與MODY1相類(lèi)似，MODY3患者高血糖隨著(zhù)病程延長(cháng)而增高，并可出現糖尿病各種并發(fā)癥。HNF-lα基因突變除了對胰島β細胞功能的影響外，對腎臟和肝臟功能也都有影響。MODY3患者腎臟重吸收葡萄糖能力降低（腎糖閾降低），可出現尿糖。

　　4．MODY4與IPF-1MODY4由位于13號染色體上的IPF-1突變所致，在MODY中較少見(jiàn)。IPF－1是一種轉錄因子，調節胰島素和生長(cháng)抑素基因的轉錄，對胎兒胰島發(fā)育起關(guān)鍵作用，并調節β細胞特定基因，包括胰島素、GCK，胰島淀粉樣多肽和葡萄糖轉運子（GLUT）2基因的表達，IPF－1還可促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素基因轉錄。有報道，IPF－1基因第63位密碼子中存在因C堿基的缺失而產(chǎn)生的移碼突變（Pro63fsdelC）。純合突變者可出現先天性胰腺發(fā)育不良，導致新生兒糖尿病，并伴胰腺外分泌功能障礙。而雜合突變者發(fā)展為MODY4，起病年齡晚于其他類(lèi)型MODY，平均約35歲左右。葡萄糖鉗夾試驗提示胰島素分泌功能?chē)乐厥軗p。

　　5．MODY5與HNF-1βMODY5是由HNF-1β基因突變所致，在MODY中較少見(jiàn)。最先報道的HNF-1β基因突變?yōu)镽177X，隨后發(fā)現的突變有A263fsinsGG，R137-Kl61del。HNF-1β可調節HNF-4α基因的轉錄，而后者又可調節HNF-Iα的轉錄。MODY5的特征性表現為同時(shí)存在糖尿病和腎囊腫（發(fā)育不良性腎小球囊性病變），甚至出現非糖尿病性腎功能不全。本病腎糖閾和最大葡萄糖重吸收率均降低，往往合并近曲小管葡萄糖重吸收障礙或其它腎小管功能障礙，成為Fanconi綜合征的組成部分。此外，女性患者還可出現生殖器異常，如陰道發(fā)育不全、子宮未發(fā)育或雙角子宮等。由此可見(jiàn)，HNF-1β基因的雜合突變有多種臨床表現，與HNF-1β基因的特異性突變以及對其功能的影響有關(guān)。

　　6．MODY6與NeuroDl/BETA2NeuroDl/BETA2缺陷小鼠可出現嚴重糖尿病，常由于胰島β細胞數目的急劇減少而死于胎內或出生不久后即死亡，表明NeuroDl/BETA2在胰島β細胞形態(tài)發(fā)育或分化中起到關(guān)鍵性作用。目前有關(guān)NeuroDl/BETA2基因突變引起2型糖尿病的報道僅有2個(gè)家系，分子遺傳學(xué)研究發(fā)現NeumD1的2個(gè)不同突變位點(diǎn)與這兩個(gè)家系的2型糖尿病發(fā)生有關(guān)。其中一個(gè)突變（R111L）引起NeumDl蛋白與胰島素基因啟動(dòng)子區的結合障礙；而另一個(gè)突變（206+C）是單堿基插人產(chǎn)生移碼突變，影響NeuroDl蛋白正常合成，不能與轉錄激活蛋白P300和CBP相互作用（因而不能增加胰島素基因的表達），阻斷胰島細胞分化，并使有功能的胰島受體細胞數目減少。同時(shí)，R111L突變產(chǎn)生的糖尿病臨床表型較206+C突變者輕。R111L突變者體形較胖，血清空腹胰島素水平相對較高。而206+C突變者無(wú)肥胖，血清胰島素水平較低，甚至沒(méi)有內源性胰島素分泌，與MODY3的臨床表型相似。

　?。ǘ┰\斷與鑒別診斷

　　對于有糖尿病家族史，起病年齡輕（<25歲），無(wú)酮癥傾向，不依賴(lài)胰島素治療的年輕2型糖尿病病人均應考慮此病，確診有待于通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)檢測各相關(guān)基因的突變。臨床上，需要與成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿?。↙ADA）和線(xiàn)粒體基因突變糖尿病相鑒別。

　　1．成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病LADA歸屬于自身免疫性緩慢進(jìn)展型1型糖尿病，具有以下特點(diǎn)：（1）>30歲起??；（2）至少一種胰島自身抗體陽(yáng)性（GADAb、ICAs、IA-2A和IAA）；（3）診斷糖尿病后至少6個(gè)月不需要胰島素治療。

　　2．線(xiàn)粒體基因突變糖尿病線(xiàn)粒體基因突變糖尿病是1992年以來(lái)發(fā)現的一種特殊類(lèi)型的糖尿病，臨床上具有如下特征：（1）母系遺傳；（2）發(fā)病年齡早，多在40歲以前；（3）體型較瘦，BMI常小于25kg/m2；（4）常伴神經(jīng)性耳聾；（5）血清乳酸或乳酸/丙酮酸比率增高；（6）進(jìn)行性胰島素分泌缺陷，常需胰島素治療。此外，可進(jìn)行基因突變檢測以確診。

　　三、治療措施

　　對MODY目前無(wú)特殊療法。治療上基本與2型糖尿病相同，即在飲食控制、適度鍛煉的基礎上，可用胰島素促泌劑類(lèi)藥物。為避免低血糖反應，口服降糖藥的用量宜從小劑量開(kāi)始。在MODY后期，由于胰島功能進(jìn)一步下降，可用胰島素治療。

　　四、預后評價(jià)

　　有些類(lèi)型MODY，如MODY2，MODY3病情進(jìn)展緩慢，臨床癥狀輕，預后良好，但患者M(jìn)ODY6等的患者糖尿病癥狀重，預后不佳。此外，純合突變的MODY4亦能引起胰腺發(fā)育障礙，導致新生兒糖尿病，引起患兒早期夭折。

　　五、最新進(jìn)展和展望

　　隨著(zhù)研究的深入，許多新的MODY類(lèi)型將被確定，韓國學(xué)者檢測了23個(gè)MODY患者中相關(guān)基因的突變情況，發(fā)現MODY2、MODY3分別只占2.5%、5%，由此認為可能存在大量未知的基因突變參與了MODY的發(fā)生。日本學(xué)者發(fā)現翼狀螺旋轉錄因子（HNF-3β）的基因多態(tài)性及缺失突變（A328V）與MODY有關(guān)。此外，就同一亞型的MODY而言，基因突變位點(diǎn)不同，純合子、復合雜合子及雜合子突變的患者的臨床表型均可有所不同?；蛑委煂⒊蔀樽钣星熬暗奶幚硎侄沃?。