二甲雙胍

　　出于安全性考慮，從2003年開(kāi)始制定的NODAT共識指南均未推薦二甲雙胍作為移植后患者的一線(xiàn)降糖藥物。理論上講，有許多優(yōu)勢應該將二甲雙胍提升為移植后患者的用藥選擇，但是移植后的證據還僅限于單中心回顧性病例報道。

　?。?）預防NODAT較治療更重要。

　　不斷涌現的證據提示胰島β細胞功能失調是NODAT病理生理學(xué)的主要原因，提示改善腎移植術(shù)后β細胞的應激可能有益。

　?。?）在手術(shù)后即刻高血糖的情況下，從安全性和有效性角度講，胰島素是最合適的降糖治療方案。

　?。?）可以考慮將二甲雙胍作為術(shù)后階段早期發(fā)生NODAT的治療。

　　但是，在急性移植物失功的情況下（如細胞和/或抗體介導的排斥反應），由于移植物功能的動(dòng)態(tài)變化和產(chǎn)生藥物相關(guān)不良反應的風(fēng)險，建議停用二甲雙胍。

　　磺脲類(lèi)

　?。?）第一代磺脲類(lèi)藥物氯磺丙脲、醋磺環(huán)己脲、甲苯磺丁脲和妥拉磺脲幾乎均從腎臟排泄，禁用于嚴重腎功能不全的病例。

　?。?）格列本脲在肝臟轉化成3種主要的代謝產(chǎn)物，其中4-羥基格列本脲具有15%原藥的活性。這個(gè)代謝產(chǎn)物在體內蓄積，可能導致服用格列本脲的腎功能衰竭的患者低血糖風(fēng)險增加。

　　格列美脲在肝臟主要代謝成兩種代謝產(chǎn)物，其中一種有某些原藥活性。格列美脲在GFR降低的患者中不蓄積，但是其代謝產(chǎn)物在尿中的排泄減少。有在GFR降低的患者中發(fā)生長(cháng)時(shí)間低血糖的病例報道。

　　格列齊特的代謝發(fā)生在肝臟中，導致至少8種代謝產(chǎn)物，但無(wú)一種具有降血糖活性。由于蛋白結合率高，腎臟對格列齊特原形的清除率很低（0.5mL/min），因此增加了在腎功能衰竭患者中使用該藥物的可能性。

　　格列吡嗪經(jīng)過(guò)接近完整的肝臟生物轉化成無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，其半衰期不受腎功能的影響，因此不必根據降低的GFR調整藥物劑量。

　　格列喹酮通過(guò)羥基化和脫甲基化在肝臟中廣泛代謝成大部分無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。這一代謝過(guò)程在肝功能不全的患者中依然存在。95%的格列喹酮劑量通過(guò)膽汁排泄。小于5%的格列喹酮通過(guò)腎臟清除。

　　非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑（格列奈類(lèi)）

　　格列奈類(lèi)通過(guò)結合至腺苷三磷酸-依賴(lài)性鉀通道的不同部位同樣也刺激胰島β細胞胰島素的分泌。與磺脲類(lèi)藥物相反，格列奈類(lèi)藥物半衰期很短，活性時(shí)間也很短（3-4h），因此在餐前給藥。格列奈類(lèi)藥物具有中度的降糖效應，缺乏臨床預后方面的數據。

　　瑞格列奈在肝臟幾乎完全轉化為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，<10%由腎臟排泄。在CKD患者中并不增加低血糖風(fēng)險。

　　那格列奈經(jīng)肝臟代謝，腎臟排泄活性代謝產(chǎn)物。大約15%的藥物以原形從尿液中排出，剩余的藥物經(jīng)肝臟代謝成活性很弱的代謝產(chǎn)物和結合物，通過(guò)尿液（80%）和糞便（20%）排出體外。在晚期CKD患者中，那格列奈的一種活性產(chǎn)物蓄積，增加了低血糖的風(fēng)險。

　　胰島素

　　胰島素是糖尿病患者最有效的治療方式。需要皮下注射，體重增加和發(fā)生低血糖等顧慮阻止了很多人不愿意使用胰島素。

　　隨著(zhù)腎功能衰竭進(jìn)展，腎小管周?chē)葝u素吸收增加。這代償了濾過(guò)的胰島素降解的減少。然而，一旦GFR降至<20mL/min，腎臟清除的胰島素顯著(zhù)減少，這一效應被肝臟代謝的胰島素減少所增強。尤其是在開(kāi)始透析后，由于外周組織的胰島素抵抗隨著(zhù)開(kāi)始透析而有所改善，因此胰島素治療的糖尿病患者需要的胰島素劑量減少。

　　常規人胰島素在嚴重腎功能衰竭的患者中顯示出更高的最大濃度和更長(cháng)的半衰期，而速效胰島素類(lèi)似物維持相似的最大濃度和半衰期。后者更少導致低血糖。

　　因此，在CKD患者中速效胰島素類(lèi)似物較常規人胰島素更優(yōu)選。相似地，長(cháng)效胰島素類(lèi)似物更優(yōu)選NPH胰島素。胰島素劑量的調整不取決于腎功能，而是根據監測的血糖水平來(lái)調整。

　　基于腸促胰島素的胰島素促泌劑

　　腸促胰島素在餐后釋放，刺激胰腺的胰島素分泌，葡萄糖的緩慢釋放，延遲胃排空，通過(guò)中樞下丘腦抑制食欲。

　　腸促胰島素效應是在腸道存在葡萄糖或營(yíng)養物質(zhì)時(shí)，通過(guò)腸道來(lái)源的肽對葡萄糖刺激的胰島素分泌效應的放大。這一腸促胰島素分泌途徑在2型糖尿病患者中減少。腸促胰島素效應主要由兩種肽組成：葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽和胰高血糖素樣糖肽-1（GLP-1）。

　　這些藥物的優(yōu)勢包括：很低的低血糖風(fēng)險和不增加體重。雖然這些研究的隨訪(fǎng)時(shí)間都不長(cháng)，使用沙格列汀抑制DPP4不增加也不減少缺血性事件的發(fā)生率，但因心衰的住院率有所增加。

　?。?）DPP-4抑制劑

　　西格列汀是一種一天口服一次的DPP4抑制劑，主要由腎臟清除。在正常個(gè)體，75-80%的藥物以原形從尿中排出。認為是通過(guò)主動(dòng)分泌和腎小球濾過(guò)而排泄。

　　維格列汀是一種一天口服兩次的DPP4抑制劑，治療劑量是50mg×2。血漿中主要的循環(huán)成分是藥物原形和一種主要的無(wú)生物活性的代謝產(chǎn)物（M20.7）。維格列汀的清除主要通過(guò)腎臟排泄藥物原形（23%）和CYP小幅度參與的氰基的水解。

　　沙格列汀是一種一天給藥一次的DPP4抑制劑，治療劑量是5mg。雖然總的半衰期很短，但沙格列汀代謝（主要通過(guò)CYP3A4/5）產(chǎn)生的一種活性代謝產(chǎn)物（5羥-沙格列?。┤员３衷?0%的降糖活性。估計75%給予的劑量通過(guò)腎臟途徑清除并在尿中回收。

　　利拉列汀是一種治療劑量5mg/d，一日一次的DPP4抑制劑。半衰期長(cháng)，藥物代謝產(chǎn)生數種無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。大約85%的藥物劑量通過(guò)腸肝系統從糞便排泄，而腎臟僅排泄5%的藥物劑量。由于腎臟排泄是治療劑量的利拉列汀一種較少的清除途徑，因此出現腎功能不全時(shí)不需要調整藥物劑量。

　?。?）腸促胰島素類(lèi)似物

　　艾塞那肽在皮下給藥2h內到達峰濃度，并且經(jīng)歷很少的全身代謝。腎臟是主要負責清除艾塞那肽和降解其為小分子無(wú)生物活性肽段的器官。艾塞那肽在血液透析患者或GFR<30mL/min的患者中禁用。

　　利拉魯肽與人類(lèi)GLP-1具有高度的序列同源性（97%）。與血清白蛋白結合導致沒(méi)有或很少的腎臟排泄。利拉魯肽通過(guò)廣泛分布的內源性DPP-4酶和NEP酶在體內充分代謝。利拉魯肽的裂解部位與報道的GLP-1到的裂解部位相似，但是其降解卻顯著(zhù)緩慢許多。

　　噻唑烷二酮（格列酮類(lèi)）

　　吡咯列酮的清除半衰期是3-7h，有6種肝臟代謝產(chǎn)物，其中3種是有活性的。在腎功能不全的背景下，沒(méi)有母體藥物或主要代謝產(chǎn)物的蓄積。格列酮類(lèi)藥物的重要不良反應尤其是在CKD背景下的不良反應包括：液體潴留導致水腫和充血性心力衰竭（CHF）。

　　在CHF風(fēng)險增加的患者中應用吡咯列酮時(shí)應該十分小心謹慎，在NYHA分級Ⅲ級和Ⅳ級的心衰患者中禁忌使用。最近，有報道稱(chēng)吡咯列酮使膀胱癌的風(fēng)險增加。

　　α-葡萄糖苷酶抑制劑

　　關(guān)于腎功能降低的患者長(cháng)期使用阿卡波糖的信息很少，因此可以在CKD3-4期的患者中使用，但不推薦用于CKD5期的患者。

　　米格列醇較阿卡波糖具有更大的全身吸收性，更低的蛋白結合，并且不代謝。然而，它經(jīng)腎臟排泄，在腎功能受損的患者體內蓄積。米格列醇不推薦用于腎功能受損的患者。

　　SGLT2-抑制劑

　　鈉-葡萄糖協(xié)同轉運子2（SGLT2）抑制劑是一類(lèi)全新作用機制的降糖藥物。它們降低腎臟近曲小管對葡萄糖的重吸收，導致尿糖的排泄增加，這一過(guò)程不導致胰島素分泌和低血糖或體重增加。

　　二甲雙胍與其它降糖藥的比較

　　1.當有禁忌癥或不能耐受二甲雙胍或二甲雙胍單藥不能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，需要使用其它降糖藥物。

　　然而考慮到二甲雙胍巨大的優(yōu)勢，用其它藥物代替它是一個(gè)中性的選擇。許多研究顯示與二甲雙胍相比，不同的胰島素促泌劑使心血管風(fēng)險和死亡率增加。

　　2.二甲雙胍相比于磺脲類(lèi)藥物可以提供腎臟保護作用，該作用獨立于對體重，血壓和血糖控制的已知獲益效應。

　　此外，最近的觀(guān)察性數據提示，當與磺脲類(lèi)藥物和胰島素進(jìn)行比較時(shí)，二甲雙胍與發(fā)生實(shí)體器官腫瘤的風(fēng)險降低有關(guān)。目前沒(méi)有其它的口服單藥治療顯示出較二甲雙胍更好的結果。

　　3.與二甲雙胍不同，胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)藥物或格列奈類(lèi)藥物）和胰島素本身，都會(huì )導致體重增加和低血糖。

　　據報道，磺脲類(lèi)藥物導致低血糖的風(fēng)險較其它口服降糖藥增加4-9%?；请孱?lèi)藥物導致的嚴重低血糖發(fā)作估計發(fā)生率在>2400/100000人/年。

　　低血糖的其它風(fēng)險因素包括高齡，聯(lián)合治療，存在合并癥尤其是CKD。在CKD時(shí)，腎臟糖異生受損，胰島素的清除和許多其他降糖藥物的清除延遲，因此增加了低血糖的風(fēng)險。

　　4.噻唑烷二酮類(lèi)藥物降低胰島素抵抗，但是導致體重增加，體液潴留，會(huì )加重或觸發(fā)充血性心衰。此外，2011年FDA將吡咯列酮的長(cháng)期使用與膀胱癌相關(guān)聯(lián)。