二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉前期糖尿病。但，它當上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　750毫克的二甲雙胍口服片。

　　從山羊豆說(shuō)起

　　山羊豆（Galegaofficinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如藥用大黃Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁語(yǔ)中的含義是“被售賣(mài)的藥草”。在中世紀，這種植物的地上部分被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來(lái)飼養牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語(yǔ)“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個(gè)時(shí)候，人們已經(jīng)知道用它來(lái)治療多尿——糖尿病的典型癥狀。

　　山羊豆

　　如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當做牧草引進(jìn)，但人們發(fā)現它能使牲畜出現肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個(gè)州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類(lèi)化合物，“胍”是一種含三個(gè)氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動(dòng)物研究中發(fā)現它具有降低血糖的作用，無(wú)奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉向它的類(lèi)似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年的一項研究發(fā)現，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現類(lèi)似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗驗證了這一結論。一時(shí)間，一系列胍類(lèi)衍生物被源源不斷地合成出來(lái)——雙胍類(lèi)化合物的降糖潛能比胍類(lèi)更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現耐受性和療效更好，開(kāi)始應用于臨床。

　　生不逢時(shí)

　　1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來(lái)到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。

　　胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進(jìn)糖類(lèi)代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續隱姓埋名。

　　三兄弟之爭

　　但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現它問(wèn)題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會(huì )導致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰期間，在研究磺胺類(lèi)藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現它會(huì )引起意外低血糖，這開(kāi)創(chuàng )了磺脲類(lèi)口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學(xué)家JeanSterne被認為是發(fā)現二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時(shí)，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　幾種胍類(lèi)化合物的結構式

　　二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍幾乎沒(méi)有什么競爭力，其應用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但“人無(wú)千日好，花無(wú)百日紅”，美國科學(xué)家逐漸發(fā)現其導致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍幾乎完全退出了市場(chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

　　東山再起

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒(méi)有打退堂鼓，仍然堅持進(jìn)一步探索，隨后陸續進(jìn)行的研究發(fā)現，二甲雙胍與磺脲類(lèi)口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結構不同，它不會(huì )抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個(gè)兄弟，只是當時(shí)這一顧慮被主觀(guān)夸大而已。又過(guò)了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時(shí)距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過(guò)了38年。

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　　每個(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線(xiàn)。

　　這項研究從1977年開(kāi)始到1997年結束，之后又隨訪(fǎng)10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫學(xué)史上耗時(shí)最長(cháng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對糖尿病的防治規范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。

　　蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢，現在已經(jīng)當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線(xiàn)推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應該開(kāi)始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學(xué)會(huì )指南》中推薦：所有II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應開(kāi)始接受生活方式干預并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，據估計全世界有1.2億人在使用它。

　　續寫(xiě)“神化”

　　除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見(jiàn)疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長(cháng)作用的激素，許多研究發(fā)現，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險，或許將來(lái)它可以被用來(lái)進(jìn)行癌癥預防和治療。一些研究還發(fā)現二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預防并治療常見(jiàn)的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。

　　盡管命運跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現歷程再次印證：是金子總會(huì )發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會(huì )有新的用途。

　　文章來(lái)源：果殼網(wǎng)

　　作者：tictionary

　　拓展閱讀

　　關(guān)于二甲雙胍的常見(jiàn)誤區，有很多常見(jiàn)的觀(guān)點(diǎn)或有錯誤，以下分別予以澄清和說(shuō)明。

　　1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才適合二甲雙胍」？

　　錯誤。國內外各大主要指南均建議：二甲雙胍適用范圍廣闊，無(wú)論患者超重與否。

　　2.「二甲雙胍還能減肥」？

　　錯誤。對于肥胖的糖尿病患者，二甲雙胍的確表現出一定的減重效果，但它并不是減肥藥，對于單純肥胖者，沒(méi)有確切的減重作用。

　　3.「應用二甲雙胍可以預防糖尿病的發(fā)生」？

　　正確。對于糖尿病前期人群，二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。有研究證實(shí)，通過(guò)二甲雙胍干預治療，10年內糖尿病的發(fā)生率下降了18%，但另一個(gè)生活方式干預組下降了34%，如果二者結合起來(lái)會(huì )怎么樣？想想看，你懂的！

　　4.「二甲雙胍只適用于2型糖尿病」？

　　錯誤。對于1型糖尿病，聯(lián)用二甲雙胍后能夠降低10%的胰島素用量，從而減少了使用胰島素所帶來(lái)的體重過(guò)度增加。

　　5.「二甲雙胍的主要作用機制是抑制肝臟糖異生」？

　　正確。當然，二甲雙胍的降糖機制遠不止這個(gè)。其實(shí)說(shuō)白了，醫生并不完全清楚二甲雙胍確切的作用機理。2014年5月的《Nature》雜志剛剛發(fā)表了一篇探討其機制的文章，找到了肝臟線(xiàn)粒體磷酸甘油脫氫酶這個(gè)抑制作用靶點(diǎn)。還有太多的空白，等待大家去探索。

　　6.「二甲雙胍常引起胃腸道反應」？

　　正確。胃腸道反應是二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應，包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、消化不良、腹部不適等，絕大多數發(fā)生于用藥的前10周，隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，多數患者會(huì )逐漸耐受或癥狀消失?！感┝块_(kāi)始、逐漸加量」，這是減少治療初期不良反應的有效方法。

　　7.「二甲雙胍存在肝毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲雙胍的資料較少，一般建議血清轉氨酶超過(guò)3倍正常上限時(shí)避免使用、轉氨酶輕度偏高患者使用時(shí)應密切監測肝功能。再次強調，這樣做的原因只是擔心肝臟本身的疾病影響正常乳酸清除能力，而不是因為二甲雙胍有什么「肝毒性」。

　　8.「二甲雙胍存在腎毒性」？

　　錯誤。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，清除率是肌酐的3.5倍，本身對腎功能沒(méi)有影響，臨床上，有些醫生一見(jiàn)到「蛋白尿」就停用二甲雙胍的做法是沒(méi)有依據的。建議通過(guò)估算腎小球濾過(guò)率（eGFR）來(lái)調整劑量：eGFR≥60時(shí)無(wú)需減量、45-60之間需減量、小于45時(shí)需停用。

　　9.「二甲雙胍易導致乳酸性酸中毒」？

　　錯誤。雖然二甲雙胍的大哥苯乙雙胍就是因為這個(gè)原因退市的，但「一人有罪、滿(mǎn)門(mén)抄斬」的野蠻時(shí)代早已過(guò)去。目前沒(méi)有任何確切證據表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。只有在腎功能受損（eGFR<45）和低氧血癥的患者中，由于這兩種疾病容易發(fā)生乳酸的蓄積，此時(shí)不建議使用二甲雙胍。

　　10.「二甲雙胍影響維生素B12的吸收」？

　　正確。長(cháng)期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降，建議對于這部分人群適當補充維生素B12。

　　11.「二甲雙胍要按量服用」？

　　正確。目前大部分患者的二甲雙胍服用劑量是偏低的。一般而言，最小推薦劑量是500mg/日、最大推薦劑量2550mg/日、最佳有效劑量2000mg/日。劑量調整原則為「小劑量起始，逐漸加量」。

　　12.「兒童糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　部分正確。目前不推薦二甲雙胍用于10歲以下兒童，為什么？沒(méi)用過(guò)，不知道；而對于10歲以上的兒童，可以用，有證據，很安全。

　　13.「老年糖尿病患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍對老年糖尿病患者依然是一線(xiàn)首選用藥，沒(méi)有具體年齡限制，它較少的低血糖風(fēng)險對老年人有獨特的益處。但對于80歲以上高齡患者，建議定期監測腎功能。

　　14.「妊娠糖尿?。℅DM）患者不能使用二甲雙胍」？

　　錯誤。二甲雙胍在妊娠期用藥分級中為B類(lèi)藥物，沒(méi)有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢。在GDM前期也可以通過(guò)二甲雙胍來(lái)預防糖尿病。雖然這些觀(guān)點(diǎn)早已是全球共識，但中國藥監部門(mén)至今尚未批準將二甲雙胍應用于妊娠期婦女。當秀才遇到兵，拳頭大的說(shuō)了算，好吧，只好違心地把答案改成：正確。

　　15.「除了控制血糖，二甲雙胍還有許多其它作用」？

　　正確。二甲雙胍已被證實(shí)的、確切的額外益處包括：心血管保護作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、腫瘤抑制作用、和治療多囊卵巢綜合癥等等。再次強調：沒(méi)有減肥作用。

　　16.「二甲雙胍是最好的糖尿病治療藥物」？

　　錯誤。雖然用滿(mǎn)篇文章把二甲雙胍夸到了天上，但關(guān)鍵時(shí)刻還是要保持清醒。對于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個(gè)性化原則。而對于個(gè)體患者，從來(lái)沒(méi)有「放之四海而皆準」的最好的藥，只有更適合自己的藥。在充分的理由和依據下，使用其它任何藥物也都是正確、合理的。我深信，會(huì )有那么一天，二甲雙胍也會(huì )被某個(gè)現有、或新研制的藥物逐下王位。到那時(shí)，我們不應感到意外，因為，醫學(xué)就是這樣不斷向前發(fā)展的。