一類(lèi)通過(guò)抑制體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分解代謝而起作用的口服降糖藥物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制劑，已經(jīng)成為治療2型糖尿病的重要措施。

　　現如今，我國2型糖尿病人群非常龐大，需要新的治療手段來(lái)進(jìn)行全面管理。目前一類(lèi)通過(guò)抑制體內胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）分解代謝而起作用的口服降糖藥物——二肽基肽酶-4（DP4）抑制劑，已經(jīng)成為治療2型糖尿病的重要措施。其不僅在降糖療效方面與傳統降糖藥物相似，而且還具有不增加患者體重，降低患者低血糖風(fēng)險，修復胰島和保護心血管等優(yōu)點(diǎn)。

　　市場(chǎng)上陸續上市的DPP-4抑制劑包括西格列汀、沙格列汀、維格列汀、阿洛列汀以及利格列汀。鑒于西格列?。⊿itagliptin）是全球第一個(gè)獲得批準的DPP-4抑制劑，已擁有上市7年的臨床應用經(jīng)驗，本文中鄒大進(jìn)教授將以西格列汀為代表，根據以往研究的文獻資料，并結合其本人的臨床實(shí)踐經(jīng)驗，綜合評估DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的地位。

　　DPP-4抑制劑的降糖療效

　　作為最新一代口服降糖藥物，已有大量臨床數據顯示，無(wú)論患者病程長(cháng)短和采用何種治療方案，DPP-4抑制劑全程有效降糖，并且對亞洲人群其降糖療效更優(yōu)。

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　　與安慰劑比較及聯(lián)合治療的療效

　　西格列汀上市已久，大量臨床雙盲試驗結果顯示其降糖效果顯著(zhù)，單藥治療與安慰劑相比，糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線(xiàn)下降1%左右，輔助其他藥物聯(lián)合治療相對安慰劑來(lái)說(shuō)也效果明顯（表1）。美國食品藥品監督管理局（FDA）已批準的聯(lián)合治療適應證有與二甲雙胍的固定復方，與磺脲類(lèi)聯(lián)用，與TZD聯(lián)用，與磺脲類(lèi)和二甲雙胍三藥聯(lián)用以及與胰島素聯(lián)合治療。

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　　與其他降糖藥比較

　　Aschner等進(jìn)行了一項包括1050例2型糖尿病初始用藥患者的隨機雙盲對照實(shí)驗，患者分別經(jīng)西格列?。?00mg）或者二甲雙胍（2000mg）治療24周，結果顯示兩組HbA1c降幅（分別為0.43%和0.57%）和達標率（分別為69%和76%）差異無(wú)統計學(xué)意義。

　　在西格列?。?0mg，每日1次）與伏格列波糖（0.2mg，每日3次）頭對頭的對比研究中，Iwamoto等發(fā)現西格列汀組HbA1c的降幅（0.7%）顯著(zhù)大于伏格列波糖組（降幅為0.3%）。此外西格列汀的胃腸道不良反應顯著(zhù)少于二甲雙胍和伏格列波糖，可用于二甲雙胍不耐受或療效不佳的2型糖尿病患者。

　　在一項包括1035例2型糖尿病患者的臨床研究中，Arechavaleta等在二甲雙胍的基礎上分別給予患者西格列?。?00mg，每日1次）或者格列美脲（1~6mg/d）進(jìn)行治療，經(jīng)過(guò)30周的隨訪(fǎng)發(fā)現，兩組患者HbA1c水平較基線(xiàn)降幅差異無(wú)統計學(xué)意義（0.47%對0.54%），同時(shí)與格列美脲組比較，西格列汀組的低血糖發(fā)生率顯著(zhù)降低（7%對22%，P<0.01），增重風(fēng)險更低（-0.8kg對1.2kg，P<0.01）。

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　　亞洲2型糖尿病患者降糖療效

　　同一種降糖藥物對不同人類(lèi)種群的療效往往會(huì )有一定差異。2013年Kim等發(fā)表的一篇有關(guān)西格列汀22項研究的薈萃分析顯示，西格列汀的降糖作用在亞洲人群中強于其他種族，HbA1c降幅更大（0.92%對0.65%），而且在亞洲患者中耐受性良好，體重改變及其他不良反應發(fā)生率較安慰劑組差異無(wú)統計學(xué)意義。

　　DPP-4抑制劑的優(yōu)勢降糖機制

　　傳統口服降糖藥物除了降低血糖這一正面作用之外，常常會(huì )導致體重增加，低血糖，胃腸道不適，以及易骨折和充血性心力衰竭等多種毒

　　反應，而DPP-4抑制劑卻能夠降低這些風(fēng)險。

　　除此之外，大量臨床研究表明DPP-4抑制劑能夠增加胰島素分泌，降低胰高血糖素水平，起到雙激素調控作用，同時(shí)對胰島β細胞的缺陷具有修復功能，從而達到標本兼治的效果。

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　　DPP-4抑制劑降糖幅度與傳統藥相當，但無(wú)增體重和低血糖風(fēng)險

　　體重增加和低血糖是患者降糖治療中的兩大困惑，一旦發(fā)生，可不同程度地抵消降糖治療的真正獲益。大多數糖尿病藥物在使用時(shí)均可產(chǎn)生體重增加的不良反應。

　　由于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）具有降低食欲的作用，故DPP-4抑制劑所導致的GLP-1水平增高可能使患者食欲降低，故此對患者體重沒(méi)有不利影響。事實(shí)上，臨床實(shí)踐結果也證實(shí)了這一點(diǎn)。2010年P(guān)hung等進(jìn)行了一項從1950~2010年27種臨床非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍隨機對照研究的薈萃分析，結果顯示各類(lèi)藥物降糖療效總體相似，但是DPP-4抑制劑不增加患者體重，其低血糖風(fēng)險也較低。

　　2012年Scott等對西格列汀和其他藥物進(jìn)行了對照研究，入選的743例患者被隨機分為安慰劑組、西格列汀組（5、12.5、25和50mg，每日2次）和格列吡嗪組（5~20mg/d），治療12周后，用藥組的HbA1c水平下降，格列吡嗪組體重增加了7.1%，而西格列汀組與安慰劑組相比未出現體重增加等不良反應，耐受性良好。

　　在一項針對二甲雙胍血糖控制不佳患者的研究中，Arechavaleta等證明，加用西格列?。?00mg，每日1次）與加用格列美脲（1~6mg/d）的受試者HbA1c降幅相當，但西格列汀組患者的體重減輕且低血糖發(fā)生率更低。事實(shí)證明，西格列汀聯(lián)合二甲雙胍控制血糖具有安全，高效的特點(diǎn)，甚至采用這一方案作為糖尿病的起始治療的合理性也已經(jīng)被部分臨床研究證實(shí)。

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　　DPP-4抑制劑降糖的雙激素調控機制

　　2型糖尿病進(jìn)展的一個(gè)重要原因是胰島功能的進(jìn)行性衰退，主要是指胰島β細胞胰島素分泌缺陷和A細胞胰高血糖素分泌過(guò)高所造成的胰島素

　　與胰高血糖素比例失調。

　　1995年英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）調查發(fā)現，即便啟動(dòng)了藥物治療，2型糖尿病病情依然會(huì )隨著(zhù)胰島β細胞功能的衰竭而惡化。因此完善的治療方案不應僅僅針對降低血糖本身，還應該兼顧胰島的功能改善，從而阻斷2型糖尿病病情的進(jìn)展。

　　2013年Alba等研究發(fā)現，西格列?。?00mg，每日1次）在短期內達到降糖效果的同時(shí)，還（單獨或與吡格列酮協(xié)同作用）能增強胰島β細胞對高血糖的反應能力，同時(shí)降低餐后胰高血糖素水平。另外，利用2型糖尿病大鼠模型，Maiztegui等發(fā)現西格列汀能夠增加糖尿病大鼠的胰島素分泌，降低其胰高血糖素的分泌水平。

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　　DPP-4抑制劑能改善胰島功能起到標本兼治的效果

　　Maiztegui等對西格列汀延緩糖尿病進(jìn)程機制進(jìn)行深入研究時(shí)發(fā)現，西格列汀通過(guò)延緩胰島β細胞的凋亡來(lái)上調其在胰島中的比例，同時(shí)抑制

　　胰島A細胞的增殖，從而起到雙重激素調控功能，并最終有效緩解患者的糖尿病進(jìn)展。

　　2009年Riche等進(jìn)行了一項薈萃分析比較了西格列汀與安慰劑對β細胞功能的影響，其中11項研究，共3039例2型糖尿病，以穩態(tài)模型Β細胞功能指數（HOMA-β）來(lái)表征；另外8項研究，共2325例，以胰島素原胰島素比值（PI/IR）為指標。其結果顯示，與安慰劑相比，西格列汀治療能夠將HOMA-β提高12.03%，將PI/IR值降低0.06。

　　由此可見(jiàn)，西格列汀是一種既能夠長(cháng)期降低血糖水平，又能夠切實(shí)改善胰島β細胞功能的，“標本兼治”的優(yōu)質(zhì)降糖藥物。更為重要的是，最近針對中國人群的為期1年的隨訪(fǎng)研究表明，在新發(fā)病的成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者中，西格列汀能夠有效地保護β細胞功能。

　　DPP-4抑制劑對心血管的改善保護作用及可能機制

　　臨床經(jīng)驗證明，西格列汀可以降低2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率。該藥可通過(guò)減少體重增加、保護血管內皮細胞、減少血糖波動(dòng)、降低血壓、改善血脂、減少炎癥反應和氧化應激等多方面作用，對心血管系統產(chǎn)生一定的保護作用。

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　　DPP-4抑制劑對體重的影響

　　體重增加是心血管疾病的一個(gè)重要致病因素，這一觀(guān)點(diǎn)已經(jīng)為廣泛地接受了。而西格列汀在防止2型糖尿病患者體重增加和幾乎沒(méi)有低血糖方面前文已有較詳細的論述，此處不再贅述。

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　　避免了體重增加和低血糖對心血管系統不良影響

　　DPP-4抑制劑通過(guò)阻斷DPP-4對GLP-1的降解可以升高體內GLP-1的水平。臨床初步資料顯示GLP-1可以降低餐后血管內皮細胞的氧化壓力并改善內皮細胞的功能。

　　另外，有關(guān)西格列汀對心血管保護機制的研究發(fā)現，西格列汀能夠抑制SDF-1的降解增加其濃度，進(jìn)而促進(jìn)內皮祖細胞的動(dòng)員、遷移和歸巢，促進(jìn)血管內皮修復。因此目前認為西格列汀主要是通過(guò)抑制GLP-1和SDF-1的降解，來(lái)促進(jìn)血管生成發(fā)揮心血管保護效應。

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　　DPP-4抑制劑對血糖波動(dòng)的影響

　　2013年Barbieri等發(fā)表的一項12周前瞻性、隨機、不設盲的平行試驗設計的臨床研究，共納入90例2型糖尿病患者，對DPP-4抑制劑通過(guò)降低血糖波動(dòng)而減少氧化應激和炎癥效應進(jìn)行了分析。

　　結果表明西格列?。?00mg，每日1次）或維格列?。?0mg，每日2次）治療均可導致頸動(dòng)脈內膜中層厚度（IMT）的顯著(zhù)降低。經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，IMT的降低與平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）的變化顯著(zhù)相關(guān)，而與HbA1c的變化不相關(guān)。

　　經(jīng)過(guò)對已知的心血管風(fēng)險因子的校正，僅MAGE的變化和血漿LDL水平是IMT降低的獨立預測因子。結果還發(fā)現MAGE的變化、IMT的變化和空腹、餐間炎癥評分和血漿硝基酪氨酸水平之間顯著(zhù)相關(guān)。

　　研究因此得出結論認為，DPP-4抑制劑可降低血糖波動(dòng)，并且很可能通過(guò)減輕炎癥和氧化應激預防2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

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　　DPP-4抑制劑對血壓的影響

　　2011年P(guān)acheco等對自發(fā)性高血壓大鼠血壓進(jìn)行西格列?。?0mg/kg，每天2次）治療的研究，8d后測量西格列汀組和對照組的收縮壓，結果顯示與對照組相比[（123&plusmn;5）mmHg]，西格列汀組的血管收縮壓[（103±3）mmHg]顯著(zhù)下降。

　　深入研究西格列汀導致血壓下降的機制發(fā)現，該藥能增加累積尿流和尿鈉排出，并抑制腎臟近端小管微絨毛上Na/H交換離子亞型3（NHE3）的活性及表達。

　　日本一研究小組也發(fā)現，西格列汀能明顯降低2型糖尿病患者的收縮壓，其原因可能與GLP-1能夠減少鈉鹽的攝入及增加尿鈉的排出有關(guān)。

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　　DPP-4抑制劑對血脂的影響

　　越來(lái)越多的臨床研究顯示，DPP-4抑制劑對2型糖尿病患者的血脂異常有改善作用。

　　2014年Derosa等進(jìn)行了一項共納入205例2型糖尿病患者，為期2年的隨機雙盲對照試驗，分別給予患者西格列?。?00mg/d）和安慰劑。結果顯示西格列汀使總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）分別降低13.3%、32.3%和20.4%，可明顯改善患者的血脂。

　　另外一項Tremblay等進(jìn)行的雙盲實(shí)驗，共納入36例2型糖尿病患者分別給予西格列?。?00mg/d）或者安慰劑，6周后進(jìn)行脂質(zhì)餐負荷試驗，結果顯示西格列汀組能顯著(zhù)降低餐后脂蛋白水平，同時(shí)TG及LDL-C也有不同程度的下降，這表明西格列汀能夠改善糖尿病患者的血脂水平。

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　　DPP-4抑制劑對炎癥因子的影響

　　由多種炎癥因子參與的炎癥反應常?；钴S于糖尿病患者的血管、脂肪組織以及胰島組織中。

　　臨床研究顯示，西格列汀有降低患者炎癥反應的作用。2013年Satoh-Asahara等通過(guò)一項納入48例2型糖尿病患者（分成西格列汀組和非治療組，各24例）的臨床研究發(fā)現，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療，西格列汀可以顯著(zhù)降低空腹血糖以及多種炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF-α）、C反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA-LDL），并且可以升高抗炎活性因子白介素-10的水平。

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　　DPP-4抑制劑與氧化應激

　　氧化應激是指機體受到外界刺激而導致體內自由基過(guò)多而產(chǎn)生的負面作用，一般是由線(xiàn)粒體呼吸鏈中氧自由基過(guò)多引起。

　　2004年Kowluru等提出氧化應激與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，其中8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）和超氧化物歧化酶（SOD）主要參與這一過(guò)程。但是有研究表明西格列汀能夠提高這些超氧化物歧化酶的活性，有效清除自由基，對腎臟起到很好的保護作用。

　　2011年Vaghasiya等通過(guò)研究，發(fā)現西格列汀可抑制大鼠腎組織黃嘌呤氧化酶（XO）和丙二醛（MDA）的活性，從而提高腎組織的過(guò)氧化氫酶（CAT）和SOD的活性。這些研究表明西格列汀能夠通過(guò)抑制自由基產(chǎn)生和加速自由基清除來(lái)減少氧化應激反應的發(fā)生，從而保護腎臟降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

　　DPP-4抑制劑能降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率

　　與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥主要包括：足部壞疽、腎功能衰竭、尿毒癥、視力模糊、失明、心腦血管病變等。這些并發(fā)癥是導致糖尿病患者死亡的主要因素，其病理基礎主要是對應器官的血管粥樣硬化病變。臨床實(shí)踐表明，西格列汀能降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。

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　　心血管病安全性的證據

　　2012年P(guān)atil等發(fā)表的一項薈萃分析結果顯示，與其他口服降糖藥相比，DPP-4抑制劑的心血管安全性更高。而且在同類(lèi)藥物中，西格列汀比沙格列汀、阿格列汀和維格列汀有更大潛在心血管獲益。

　　西格列汀的這一特點(diǎn)可能與其增加斑塊穩定性、減少斑塊炎癥反應，改善脂蛋白水平和提高左室射血分數等有益作用相關(guān)。2013年Engel等發(fā)表的一項薈萃分析納入3項西格列汀與磺脲類(lèi)藥物比較的隨機雙盲臨床研究，結果顯示西格列汀組2型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率顯著(zhù)降低。最近的一項囊括25個(gè)臨床研究，包含14000多個(gè)受試患者的分析表明，西格列汀不增加心血管事件，相比磺脲類(lèi)藥物具有更好的心血管安全性。

　　一項評價(jià)沙格列汀對心血管系統影響的大型臨床研究（SAVOR-TIMI53）納入了伴有顯著(zhù)心血管危險因素的糖尿病患者，采用沙格列汀或安慰劑治療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為2.1年。另一項評價(jià)阿格列汀對心血管事件臨床結局的大型臨床研究（EX-AMINE）納入了近期內有急性心肌梗死或不穩定型心絞痛須住院治療的糖尿病患者，隨機分組采用阿格列汀或安慰劑治療，中位治療時(shí)間533d。兩項研究的結果顯示，沙格列汀治療組或阿格列汀治療組心?；蛐难芩劳龅陌l(fā)生率與安慰劑組比較均未發(fā)現差異。

　　但是SAVOR研究也發(fā)現沙格列汀治療組因心力衰竭的入院率有小幅增加，但差異具有統計學(xué)意義。與此同時(shí)，一項旨在評估西格列汀心血

　　管安全性的大型臨床實(shí)驗研究（TECOS）正在包括中國在內的全球38個(gè)國家進(jìn)行，相信TECOS的結果將會(huì )對為評估西格列汀的心血管安全性提

　　供更全面深入的循證醫學(xué)數據。

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　　微血管并發(fā)癥改善的證據

　　糖尿病患者的微血管病變風(fēng)險明顯高于普通人群，這主要與高血糖所導致的血管內皮細胞受損和繼發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。有研究表明GLP-1具有降血壓、舒張血管及內皮保護功能。

　　DPP-4抑制劑能夠降低GLP-1的降解，促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌。2012年Liu等通過(guò)研究高血壓大鼠對西格列汀的反應，證明了西格列汀能夠改善腎動(dòng)脈的內皮功能紊亂。

　　2013年Xu等的研究也發(fā)現西格列汀能夠通過(guò)GLP-1依賴(lài)性和非依賴(lài)性途徑來(lái)改善血管內皮功能，延緩動(dòng)脈粥樣硬化。

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　　減少骨折發(fā)生的證據

　　2型糖尿病患者常有比正常人高的骨折風(fēng)險。Kyle等文章表明，在高脂飼料喂養的小鼠模型中，西格列汀能顯著(zhù)提高其椎體以及體積骨密度以及母鼠的骨小梁結構。

　　最新的臨床實(shí)驗研究也表明，對于西格列汀具有一定的改善絕經(jīng)后2型糖尿病婦女骨代謝的作用，而這一作用是二甲雙胍所不具備的。

　　DPP-4抑制劑對特殊人群的治療

　　糖尿病患者在進(jìn)行降糖治療時(shí)，需要考慮到患者的體質(zhì)和藥物使用的風(fēng)險，臨床經(jīng)驗表明，西格列汀對特殊人群的治療具有潛在的優(yōu)勢。

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　　老年2型糖尿病患者

　　老年2型糖尿病患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現的低血糖事件往往導致多種嚴重后果，如認知損傷、跌倒、住院等。尤其對于已經(jīng)發(fā)生認知損傷、營(yíng)養障礙、同時(shí)服用多種藥物及剛出院或住老人院的老年2型糖尿病患者，低血糖發(fā)生率更高。

　　使用強化胰島素或長(cháng)效磺脲類(lèi)藥物的老年患者低血糖發(fā)生率也偏高。許多臨床研究顯示，對于上述低血糖高?；颊咭约敖堤遣贿_標且對降糖藥物產(chǎn)生耐藥性的老年患者，西格列汀可作為二線(xiàn)甚至一線(xiàn)備選藥物。有證據表明，西格列汀對于HbA1c基線(xiàn)較高（≥9%）的老年糖尿病患者有良好的效果（糖化血紅蛋白降低1.6%）。而最近出版的中國老年糖尿病診療措施專(zhuān)家共識也把DPP4抑制劑放到了一線(xiàn)地位。

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　　肝功能不全

　　2型糖尿病患者在用西格列汀對2型糖尿病伴有輕中度肝功能不全的患者進(jìn)行降糖治療時(shí)，無(wú)需調節藥物劑量。

　　2009年Migoya等發(fā)表的一項開(kāi)放性研究，共納入10例平均年齡為55歲的中度肝功能不全患者和10名平均年齡為56歲的健康者。經(jīng)整夜空腹后，受試者口服西格列汀100mg，并于24h內收集尿液，96h內采集血樣進(jìn)行檢測，結果顯示，在每個(gè)監測時(shí)間點(diǎn)，中度肝功能不全患者與健康受試者的西格列汀血漿濃度差異均無(wú)統計學(xué)意義。

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　　腎功能不全

　　2型糖尿病患者現有的數據表明，西格列汀對腎功能沒(méi)有不良影響，可適用于不同程度的腎功能不全的患者。Chan等通過(guò)研究發(fā)現，在中度腎功能不全中劑量減半、重度為1/4的情況下，西格列汀在達到良好降糖效果的同時(shí)，耐受良好，毒副反應較少。

　　2013年在一項多國、雙盲、隨機、平行分組的研究中，研究者們對211例腎功能不全患者給予減量的西格列?。ㄖ卸饶I功能不全者50mg，重度患者25mg）或格列吡嗪（2.5~20mg/d），治療54周，結果顯示西格列汀組HbA1c降幅與格列吡嗪組相似（-0.8%對-0.6%），但西格列汀組的低血糖及增重發(fā)生率更低（6.2%對17.0%，P=0.01；-0.6kg對1.2kg，P<0.01）。

　　上述結果表明，對于腎功能不全的2型糖尿病患者，西格列汀能帶來(lái)與格列吡嗪相似的降糖療效，同時(shí)耐受性和安全性顯著(zhù)高于后者，顯示了西格列汀對此類(lèi)患者治療的優(yōu)越性。上述結論在另一項針對2型糖尿病伴晚期腎病患者的治療研究中也得到了驗證。

　　DPP-4抑制劑的藥物安全性證據

　　實(shí)踐證明，西格列汀配合飲食控制和運動(dòng)，能夠很好的改善2型糖尿病患者的血糖控制。上市前的臨床研究顯示，西格列汀可能導致超敏反應、皮疹、肝酶升高和上呼吸道感染等。

　　目前臨床上積累了許多關(guān)于西格列汀對超敏反應、過(guò)敏反應、血管神經(jīng)性水腫、皮疹、胰腺炎、充血性心力衰竭以及藥物相互作用影響的案例，現將這些信息歸納如下。

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　　副反應

　　超敏反應罕見(jiàn)，過(guò)敏反應、血管神經(jīng)性水腫、皮疹等反應僅見(jiàn)散發(fā)個(gè)案報導，如發(fā)生應及時(shí)停藥。

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　　對胰腺炎和胰腺癌的影響

　　有少量基于腸促胰素治療后胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險增加的報告，但基于對大量隨機對照臨床數據的總結，并未發(fā)現這一問(wèn)題。

　　最近美國食品藥品監督管理局發(fā)表聲明，目前已有的證據不能證實(shí)DPP-4類(lèi)藥物和胰腺炎、胰腺癌的關(guān)系。

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　　充血性心力衰竭的影響

　　關(guān)于西格列汀與心力衰竭關(guān)系的研究相對較少。腦鈉肽（BNP）是一種腦內首次發(fā)現，心室主要合成和分泌的心臟內分泌激素，具有很強的利尿、利鈉、降壓擴血管、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和交感神經(jīng)興奮等作用。

　　2012年Gomez等的研究發(fā)現在起搏誘導的心衰實(shí)驗豬模型上，西格列汀組的豬，心率減慢，每搏輸出量增加，表明西格列汀可以明顯改善心衰后的心臟功能，而且他們還發(fā)現西格列汀可以提高外源性BNP的促肌肉收縮作用。由于相關(guān)的研究數據較少，因此后續對DPP-4抑制劑與心力衰竭關(guān)系的動(dòng)物實(shí)驗和臨床研究還需深入的研究和探討。

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　　與其他藥物相互作用的影響

　　許多數據顯示西格列汀不會(huì )對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用，因此目前認為西格列汀不會(huì )影響藥物的肝臟代謝途徑。在與其他類(lèi)型的降糖藥物聯(lián)用研究中發(fā)現，西格列汀對其他藥物，如二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀等，不存在具有顯著(zhù)意義的藥代動(dòng)力學(xué)影響，反而會(huì )起到更好的降糖治療作用。

　　與CYP3A4/5抑制劑聯(lián)用體內研究表明，西格列汀不會(huì )CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)體外的研究表明西格列汀不會(huì )抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導CYP3A4。

　　小結

　　降糖療效與控制患者糖尿病并發(fā)癥是治療2型糖尿病患者的臨床管理要求。藥物的選擇使用需要在關(guān)注降糖作用的同時(shí)減少低血糖和體重增加的風(fēng)險，保護和修復胰島β細胞功能以延緩疾病進(jìn)程，全面降低患者的心血管疾病風(fēng)險，達到改善患者生活質(zhì)量和預后的目標。

　　DPP-4抑制劑就是一類(lèi)比較符合上述要求的新型口服降糖藥物。2014年美國糖尿病與歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )（ADA/EASD）聯(lián)合頒布了2型糖尿病治療管理立場(chǎng)聲明，將DPP-4抑制劑正式寫(xiě)入治療流程，并特別推薦DPP-4抑制劑作為避免低血糖和體重增加的治療手段。

　　2013年美國臨床內分泌醫師協(xié)會(huì )（AACE）頒布了糖尿病綜合治療方案指南，其中指出對于Hb1Ac≥7.5%的患者，推薦使用二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑等進(jìn)行綜合治療，顯示DPP-4抑制劑已經(jīng)成為僅次于二甲雙胍推薦地位的一線(xiàn)用藥，同時(shí)在老年人中。

　　2013年《中國糖尿病防治指南》推薦DPP-4抑制劑為二甲雙胍之后的二線(xiàn)用藥。西格列汀降糖療效與傳統藥物相似，無(wú)低血糖和體重增加風(fēng)險；可改善胰島β細胞功能，修復受損胰島，為2型糖尿病患者帶來(lái)潛在的心血管獲益；同時(shí)服用用簡(jiǎn)便，能夠有效提高患者對降糖治療的依從性。