糖尿病腎病仍然是臨床治療的難題，華盛頓大學(xué)醫學(xué)院腎臟研究院的Himmelfarb博士等對糖尿病腎病的治療現狀和藥物研究情況進(jìn)行了評述，文章近期發(fā)表于TheNewEnglandJournalofMedicine上。

　　肥胖加劇了糖尿病腎病的發(fā)生，目前糖尿病腎病已成為公共健康的一大挑戰。發(fā)達和發(fā)展中國家，糖尿病腎病是慢性腎疾病的最常見(jiàn)病因，最終導致腎終末期疾病(ESRD)和過(guò)早死亡。

　　值得注意的是，1型或2型糖尿病患者死亡率的上升與腎臟疾病的存在顯著(zhù)有關(guān)。無(wú)糖尿病腎病的情況下，糖尿病患者的死亡風(fēng)險與一般人群相當。

　　目前糖尿病腎病的治療主要集中在高血糖和高血壓的控制，高血壓的治療以抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統為基礎。過(guò)去的十年內，糖尿病引起的ESRD發(fā)病率已經(jīng)逐步穩定，表面上看治療取得了一定的成功，但是糖尿病腎病患病總人數仍在增加，與2型糖尿病患病率相當。

　　臨床試驗顯示，強化控制傳統危險因素不能改善糖尿病結局。在老年2型糖尿病患者中，強化血糖治療以降低糖化血紅蛋白為主要目標，雖然該治療方式可在一定程度上使蛋白尿的發(fā)生或進(jìn)展風(fēng)險小幅降低，但卻伴有嚴重低血糖風(fēng)險，且發(fā)生頻率比傳統治療方法高出2-4倍。

　　此外，降低糖化血紅蛋白不能降低死亡、心血管疾病或ESRD的風(fēng)險。另一方面，強化治療最大限度地抑制了腎素-血管緊張素-醛固酮系統。雙重阻斷治療策略(血管緊張素轉化酶抑制劑聯(lián)合血管緊張素受體阻斷劑或這兩種藥物分別聯(lián)合腎素抑制劑)能夠降低蛋白尿風(fēng)險，減少ESRD風(fēng)險，但是增加了不良事件的風(fēng)險。因此，仍急需開(kāi)發(fā)新的治療藥物。

　　大量試驗證據表明，氧化應激和炎癥是糖尿病腎病的重要介質(zhì)。小分子化合物甲基巴多索隆可激活核因子E1相關(guān)因子2（Nrf2）。Nrf2是調節抗氧化基因的轉錄因子。

　　2011年，為期52周的2期CKD/2型糖尿病腎功能臨床試驗結果顯示，甲基巴多索隆可增加中重度糖尿病腎病患者的腎小球濾過(guò)率。但是，與安慰劑組比較，甲基巴多索隆治療組蛋白尿發(fā)生率增加、體重減少（非減肥）、不良事件增多。

　　甲基巴多索隆治療慢性腎病和2型糖尿病患者的3期臨床試驗（腎臟事件發(fā)生[BEACON]臨床試驗）結果已發(fā)表。但是，在隨訪(fǎng)僅9個(gè)月時(shí)，因數據和安全監督委員會(huì )的建議，提前終止了BEACON試驗。

　　終止的原因主要是甲基巴多索隆有顯著(zhù)的不良安全預兆，其中包括心衰和心血管事件發(fā)生率的增加，高血壓、心率和蛋白尿水平的升高，體重減少，胃腸道和肌肉相關(guān)癥狀增加，出現這些不良反應的原因尚不清楚。

　　研究者推測，體液潴留、后負荷增加和心率增高可能促進(jìn)患者心衰的發(fā)生。另外，也可能是藥物本身的毒性作用。

　　甲基巴多索隆的研究中，我們學(xué)到什么？首選，臨床試驗前，需要對新藥進(jìn)行更為深入的分析。在一項臨床前研究中，糖尿病大鼠給予甲基巴多索隆治療后，出現腎損傷、高血壓、蛋白尿、體重減少，該現象與臨床試驗類(lèi)似。但是，這些數據在BEACON臨床試驗終止后才發(fā)表。

　　其次，轉錄因子強效激動(dòng)劑存在脫靶效應并不奇怪。除了Nrf2，甲基巴多索隆也能激活過(guò)氧化物酶體增殖激活劑受體γ，這可能因為體液潴留和心衰導致（尤其是晚期糖尿病患者）。最后，當使用糖尿病腎病藥物進(jìn)行治療后，增加而非降低蛋白尿水平，則需提高警惕。

　　臨床試驗中新藥物失敗率非常高，超過(guò)90%，甚至在3期臨床試驗中仍然高達50%。除了甲基巴多索隆，其它一些治療糖尿病腎病的新療法也已曾在研究過(guò)程中宣告失敗，包括晚期糖化終產(chǎn)物抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、舒洛地希、抗肝纖維化療法和蛋白激酶C抑制劑。

　　如何增加藥物研究的成功率？需要進(jìn)行科學(xué)發(fā)現與臨床試驗轉化的再設計。目前藥物相關(guān)的臨床前研究數據正在全面的錄入中，“微芯片器官”等新型技術(shù)可提高潛在的脫靶效應的評估。

　　此外，藥物劑量的嚴格評價(jià)、疾病發(fā)生的生物標志物和治療反饋也是關(guān)注重點(diǎn)。同時(shí)，還需要鼓勵創(chuàng )新的監管模式和商業(yè)環(huán)境。

　　鑒于目前糖尿病腎病患病人數和社會(huì )成本不斷上升，尋找安全、有效的新療法極其重要。