二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，改善高胰島素血癥和胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉前期糖尿病。但，它當上“一哥”的道路并非一帆風(fēng)順。

　　從山羊豆說(shuō)起

　　山羊豆（Galegaofficinalis）是一種原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物，像其他藥用植物一樣（如藥用大黃Rheumofficinale），“officinalis”在拉丁語(yǔ)中的含義是“被售賣(mài)的藥草”。在中世紀，這種植物的地上部分被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬、瘴氣、排尿困難，甚至還被用來(lái)飼養牲畜以增加奶制品產(chǎn)量，“Galega”正是希臘語(yǔ)“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的組合。在那個(gè)時(shí)候，人們已經(jīng)知道用它來(lái)治療多尿——糖尿病的典型癥狀。

　　如今山羊豆已經(jīng)遍布世界各地，它還有“山羊蕓香”、“法國紫丁香”、“西班牙三葉草”等許多名字。最初是被當做牧草引進(jìn)，但人們發(fā)現它能使牲畜出現肺水腫、低血壓、麻痹等癥狀甚至死亡，在美國的35個(gè)州，它在聯(lián)邦政府A級有害雜草名單中榜上有名。之所以對牲畜有害，原因是這種植物富含胍類(lèi)化合物，“胍”是一種含三個(gè)氮原子、堿性極強的小分子化合物，作為蛋白質(zhì)代謝的產(chǎn)物，它還存在于人的尿液中。早在1918年，人們就已經(jīng)在動(dòng)物研究中發(fā)現它具有降低血糖的作用，無(wú)奈由于毒性太大，科學(xué)家只得另起爐灶，將目光轉向它的類(lèi)似物，比如，山羊豆堿（galegine）——山羊豆中含量頗豐、毒性較小的一種成分。

　　1927年的一項研究發(fā)現，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿，能使他們出現類(lèi)似低血糖的癥狀，隨后進(jìn)行的人體試驗驗證了這一結論。一時(shí)間，一系列胍類(lèi)衍生物被源源不斷地合成出來(lái)——雙胍類(lèi)化合物的降糖潛能比胍類(lèi)更強，安全性也更好，而十烷雙胍（Synthalin）被發(fā)現耐受性和療效更好，開(kāi)始應用于臨床。

　　生不逢時(shí)

　　1929年，我們故事的主人公二甲雙胍作為雙胍家族的小弟弟也來(lái)到了人世，但它那點(diǎn)微弱的光芒完全被同時(shí)代誕生的巨星——胰島素——吞沒(méi)了。

　　胰島素是人體內惟一能降低血糖、促進(jìn)血糖利用的活性物質(zhì)，糖尿病的病因在于胰島素分泌和（或）作用缺陷，因此使用藥物恢復胰島素水平，促進(jìn)糖類(lèi)代謝就成了糖尿病治療的根本。在它發(fā)現的最初十幾年，人們一度天真地以為糖尿病問(wèn)題已經(jīng)完全解決。在這樣的潮流下，二甲雙胍只得繼續隱姓埋名。

　　三兄弟之爭

　　但是，在對胰島素的不斷研究中，人們發(fā)現它問(wèn)題多多：嚴重低血糖發(fā)生率高、會(huì )導致體重增加、使用不便等。第二次世界大戰期間，在研究磺胺類(lèi)藥物抗菌作用的同時(shí)，人們發(fā)現它會(huì )引起意外低血糖，這開(kāi)創(chuàng )了磺脲類(lèi)口服降糖藥的先河，也重新激發(fā)了人們在更大范圍內研究糖尿病治療藥物的熱潮。

　　法國糖尿病學(xué)家JeanSterne被認為是發(fā)現二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進(jìn)行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”），一直沿用至今。1957年，Sterne發(fā)表了關(guān)于二甲雙胍的研究論文，幾乎同時(shí)，關(guān)于二甲雙胍的兄弟苯乙雙胍、丁雙胍的研究論文也得到發(fā)表。

　　二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍幾乎沒(méi)有什么競爭力，其應用幾乎只限于法國。苯乙雙胍在60年代大出風(fēng)頭，但“人無(wú)千日好，花無(wú)百日紅”，美國科學(xué)家逐漸發(fā)現其導致乳酸酸中毒的風(fēng)險較高，而這種并發(fā)癥死亡率較高。70年代末，苯乙雙胍幾乎完全退出了市場(chǎng)，同屬于雙胍家族的二甲雙胍也受到波及，一度被建議退市，就這樣再次陷入被冷落和誤解的境地。

　　東山再起

　　苯乙雙胍退市之后，Sterne等研究者沒(méi)有打退堂鼓，仍然堅持進(jìn)一步探索，隨后陸續進(jìn)行的研究發(fā)現，二甲雙胍與磺脲類(lèi)口服降糖藥具有完全不同的作用機制——由于分子結構不同，它不會(huì )抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個(gè)兄弟，只是當時(shí)這一顧慮被主觀(guān)夸大而已。又過(guò)了快20年，二甲雙胍于1995年才在美國得到了上市許可，此時(shí)距離第一篇論文的發(fā)表，已經(jīng)足足過(guò)了38年。

　　“每個(gè)成功藥物的背后，都有一個(gè)偉大的試驗”，“UKPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線(xiàn)。

　　這項研究從1977年開(kāi)始到1997年結束，之后又隨訪(fǎng)10年，總共歷時(shí)30年，不僅是醫學(xué)史上耗時(shí)最長(cháng)的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個(gè)劃時(shí)代的里程碑，對糖尿病的防治規范和指南的制定具有極大的影響。在這個(gè)試驗中，二甲雙胍強化治療被首次證實(shí)在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護作用，這一效應在超重患者中尤為明顯。

　　蟄伏多年的二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，不僅療效確切，作為老藥它還具有價(jià)格低廉的優(yōu)勢，現在已經(jīng)當仁不讓地成為各種糖尿病治療指南的一線(xiàn)推薦。如2010年版《中國人II型糖尿病防治指南》指出“如果單純生活方式不能使血糖控制達標，應該開(kāi)始藥物治療。II型糖尿病藥物治療的首選是二甲雙胍”；2012年版《美國糖尿病學(xué)會(huì )指南》中推薦：所有II型糖尿病患者一旦診斷明確，則應開(kāi)始接受生活方式干預并加用二甲雙胍。作為糖尿病治療的一線(xiàn)藥物，據估計全世界有1.2億人在使用它。

　　續寫(xiě)“神化”

　　除了治療糖尿病之外，二甲雙胍在臨床中還可常規治療多囊卵巢綜合征（一種困擾育齡期婦女的常見(jiàn)疾病，常伴隨胰島素抵抗）。此外，胰島素是一種具有生長(cháng)作用的激素，許多研究發(fā)現，II型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險，或許將來(lái)它可以被用來(lái)進(jìn)行癌癥預防和治療。一些研究還發(fā)現二甲雙胍具有改善非酒精性脂肪肝的癥狀，預防并治療常見(jiàn)的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潛在的作用。

　　盡管命運跌宕起伏，但是二甲雙胍的發(fā)現歷程再次印證：是金子總會(huì )發(fā)光。除了糖尿病治療，也許還會(huì )有新的用途。不過(guò)，其“新用途”可不包括減肥哦。不能單獨作為減肥藥來(lái)使用。