糖尿病腎?。―N）是糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，20%~40%的糖尿病患者出現糖尿病腎病，占慢性腎臟疾病的25%~50%，也是引起終末期腎病(ESRD)的首要基礎疾病。然而隨著(zhù)糖尿病管理水平的提高，終末期腎病患病率并未獲得相應改善，原因在于缺乏早期明確糖尿病腎臟損害的方法。此外，2型糖尿病?？珊喜⑵渌鞣N腎臟病變，如高血壓腎病、尿酸性腎病、慢性腎炎和泌尿系感染等，進(jìn)而導致腎臟受損或腎功能不全，可廣義的稱(chēng)為糖尿病慢性腎臟病變。2009年美國腎臟病基金會(huì )（NKF）公布的指南提出了新的慢性腎臟病(CKD)定義，指南將慢性腎臟病的確診基于腎損傷證據和腎小球濾過(guò)率，與病因無(wú)關(guān)。糖尿病腎病臨床非常常見(jiàn)，如何合理用藥是臨床經(jīng)常遇到的問(wèn)題。目前臨床應用的降糖藥物幾乎均不同程度經(jīng)腎臟排泄或降解，故臨床選擇降糖藥物時(shí)，應根據腎臟病變程度及腎功能情況合理用藥。

　　1糖尿病腎病的診斷和分期

　　目前國際公認的1型糖尿病腎病分期采用Mogensen分期，見(jiàn)表1。

　　由于1型和2型糖尿病導致腎損傷的風(fēng)險和進(jìn)程相似，故2型糖尿病腎病分期也參考Mogensen分期。白蛋白尿是臨床診斷糖尿病腎病的常規指標，但在一些患者中存在沒(méi)有白蛋白尿而出現進(jìn)展性的腎功能損害的現象。Penno等報道，腎小球濾過(guò)率估值(eGFR)中重度降低的2型糖尿病研究人群中，56.6%患者尿蛋白呈陰性，且尿白蛋白排泄有較大的變異性，單靠尿白蛋白排泄率不足以診斷和評估糖尿病腎病的嚴重程度。Joslin腎臟研究顯示，作為糖尿病腎病診斷的早期標志，微量白蛋白尿預測糖尿病腎病進(jìn)程的敏感度較低，且與腎功能進(jìn)展缺乏一致性。在后續的Joslin研究中，通過(guò)對79例1型糖尿病新發(fā)微量白蛋白尿的患者隨訪(fǎng)發(fā)現（2010至2014年），55例患者始終維持正常腎功能，而24例（30%）病情惡化的患者在發(fā)生微量白蛋白尿時(shí)既已出現腎功能下降，用以評估的eGFR以每年3.3%~17%的速率下降，首次提出早期進(jìn)行性腎功能下降可能與1型糖尿病腎臟疾病或終末期腎病相關(guān)性更強。

　　2慢性腎臟疾病的診斷和分期及其對糖尿病腎病的風(fēng)險評估

　　慢性腎臟病的診斷標準為：腎臟損傷指標（如蛋白尿、血尿或解剖學(xué)異常）或腎小球濾過(guò)率（GFR）<60mL/（min·1.73m2），任一指標異常>3個(gè)月，根據腎小球濾過(guò)率可將慢性腎臟疾病分為5期（見(jiàn)表2）。結合Mogensen分期，糖尿病腎?、?Ⅲ期患者腎小球濾過(guò)率多正?；蚋哂谡?，對臨床選擇降糖藥物無(wú)特殊影響，Ⅳ期患者腎功能可正?；蜻M(jìn)行性下降，臨床應根據GFR值并結合慢性腎臟疾病分期評估腎臟損害程度，合理選擇藥物和調整劑量。

　　3糖尿病慢性腎臟病變時(shí)降糖藥物的應用

　　目前臨床廣泛使用的降糖藥物包括雙胍類(lèi)藥物、胰島素促泌劑（磺脲類(lèi)藥物和格列奈類(lèi)藥物）、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）、二肽酰酶4（DPP4)抑制劑、胰高糖素肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑和胰島素。

　　3.1雙胍類(lèi)藥物臨床常用的二甲雙胍因其低血糖發(fā)生率低，可以適度的減重并且價(jià)格低且療效確定，現已被各國糖尿病指南（如ADA、IDF和CDS等）推薦為2型糖尿病的首選用藥，并認為在沒(méi)有禁忌證的情況下應長(cháng)期服用。許多臨床醫生在患者僅僅出現蛋白尿時(shí)就停止了二甲雙胍的使用，這對二甲雙胍在CKD患者中應用禁忌證的理解是有偏差的。二甲雙胍結構穩定，不與血漿蛋白結合，吸收后不經(jīng)肝臟代謝，以原形隨尿液排出。2009年公布的國際血糖控制指導方針（NationalEvidenceBasedGuidelinesforBloodGlucoseControl），推薦eGFR<30mL/(min·1.73m2)為禁忌，eGFR30~45mL/（min·1.73m2）為慎重使用，eGFR>60mL/(min·1.73m2)可以安全使用，輕中度腎功能損害的患者使用二甲雙胍其益處大于弊處。表3總結了CKD患者應用二甲雙胍的建議。

　　3.2磺脲類(lèi)藥物磺脲類(lèi)藥物是最早應用的口服降糖藥之一，現已發(fā)展到三代，目前臨床應用較多的是第二代磺脲類(lèi)藥物，第一代已基本被淘汰。所有磺脲類(lèi)藥物經(jīng)胃腸道吸收入血，95%~98%與血漿蛋白結合或腎臟清除。該類(lèi)藥物主要通過(guò)刺激胰島素分泌發(fā)揮作用，腎功能不全時(shí)體內藥物蓄積易誘發(fā)低血糖。由于該類(lèi)藥物品種眾多，各種磺脲類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、不良反應等諸多方面均存在差異，因此必須充分了解各種藥物的不同特點(diǎn)，結合患者年齡、病程、肝腎功能狀況、胰島功能、服藥依從性等具體情況，選擇合適的藥物。其中，糖適平（格列喹酮）半衰期僅1.5h、僅5%經(jīng)腎臟代謝，其余經(jīng)糞便排泄，對于腎功能不全患者無(wú)藥物積蓄問(wèn)題。

　　因此，世界衛生組織一直推薦它作為治療輕度至中度腎功能損害的糖尿病患者的一線(xiàn)藥物。徐明積等應用格列喹酮治療2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者62例，觀(guān)察其對早期糖尿病腎病微量白蛋白尿的影響。糖適平治療后尿微量白蛋白排泄率（UAE）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）均降低，可見(jiàn)糖適平對糖尿病患者具有腎臟保護作用。糖適平也可用于治療腎移植后糖尿病，余愛(ài)榮等采用糖適平與胰島素治療腎移植后糖尿病71例，結果顯示均未發(fā)生嚴重低血糖反應，在免疫抑制劑減量后未出現排斥反應，對肝、腎功能無(wú)明顯影響，尿素氮（BUN）和Cr呈下降趨勢，證實(shí)糖適平和胰島素對腎移植后糖尿病患者安全有效。美國2010年版《綜合臨床腎臟病學(xué)》在糖尿病患者合并CKD管理中指出不同階段糖尿病合并CKD患者用藥選擇，其中糖適平（格列喹酮）在CKD1～5期全程可用。因此推薦糖尿病伴有微量白蛋白尿患者用藥宜選擇CKD1-5期全程可用的降糖藥糖適平，以保障安全性及療效。除此之外，Harrower等研究發(fā)現，糖適平不會(huì )引起體重增加，這一特點(diǎn)對于糖尿病肥胖伴胰島素抵抗的患者十分重要。

　　3.3格列奈類(lèi)藥物是一種新的非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑，包括瑞格列奈和那格列奈，它們通過(guò)與胰島B細胞上黃酰脲受體（SUR）結合，刺激胰腺在進(jìn)餐后更快、更多地分泌胰島素，從而有效地控制餐后高血糖，并減少空腹或餐前低血糖的發(fā)生風(fēng)險。那格列奈主要經(jīng)肝臟代謝，約85%代謝產(chǎn)物從尿中排出，其中16%以原形自腎臟排出，CKD3期及以上患者可低劑量使用，并定期檢查腎功能。瑞格列奈90%代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入糞便，僅8%的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄進(jìn)入尿液，因此CKD3期及以上患者可以考慮使用。

　　3.4α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑的核心結構為苯環(huán)化合物與氨基右旋糖苷鍵，該藥通過(guò)競爭性抑制位于小腸的各種α-葡萄糖苷酶，使淀粉類(lèi)分解為葡萄糖的速度減慢，從而減緩腸道內葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。因該類(lèi)藥物主要在消化道直接發(fā)揮作用，并在腸道中由微生物分解代謝，全身副反應少，單獨使用不出現低血糖，CKD3-5期患者可以安全使用。但因其有1%~2%被吸收，早期應注意檢查肝功能，一旦出現肝功能損害應及時(shí)減量或停藥。

　　3.5噻唑烷二酮類(lèi)藥物TZDs的特點(diǎn)是能明顯增強機體組織對胰島素的敏感性，對胰島B細胞有一定的保護作用，從而達到持久而穩定的降糖作用。該藥主要包括羅格列酮和比格列酮，吸收后主要經(jīng)N-去甲基作用和羥基化后與硫酸鹽和葡萄糖醛酸結合，代謝產(chǎn)物無(wú)明顯生物活性，主要經(jīng)膽道和腎臟排出體外，部分從糞便排泄，慢性腎臟病患者使用無(wú)禁忌。TZDs單藥治療可造成7%左右的下肢水腫，與胰島素聯(lián)用水腫可增加至15%，因此在使用TZDs時(shí)，需要定期檢測患者的心功能狀態(tài)，而且應在有發(fā)生心力衰竭風(fēng)險的患者當中使用。

　　3.6二肽酰酶4（DPP4）抑制劑GLP-1是由人胰高血糖素基因編碼，在攝食后回腸黏膜上皮L細胞可分泌胰高糖素肽-1（GLP-1），它可促使胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，抑制胃的排空和降低食欲等生理作用，在維持餐后血糖以及長(cháng)期的血糖穩態(tài)中扮演著(zhù)關(guān)鍵角色。但GLP-1在體內可迅速被DPP4抑制劑水解失活，因此抑制DPP4可以提高內源性GLP-1的水平，達到控制血糖穩定的目的。該類(lèi)藥物主要通過(guò)腎臟直接排出（79%），對于腎臟功能不全的患者，應適當減少其用量。各種DPP4抑制劑藥物在糖尿病慢性腎臟疾病中的應用見(jiàn)表4。

　　3.7胰高糖素肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是一類(lèi)與天然GLP-1結構相似并可以激活GLP-1受體的多肽，其可以增加活性GLP-1在體內的濃度，延長(cháng)半衰期，且不易被DPP-4快速降解。目前中國上市的GLP-1受體激動(dòng)劑有兩種，分別為激動(dòng)劑艾塞那肽和長(cháng)效GLP-1類(lèi)似物利拉魯肽。艾塞那肽是通過(guò)改變肽鏈第2和第3N末端位置的氨基酸，抵抗DPP-4酶的降解作用，從而將血漿半衰期延長(cháng)至2.4h。由于完整的多肽仍然易于經(jīng)腎臟排出，2012年歐洲糖尿病學(xué)會(huì )（EASD）和美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）對2型糖尿病治療共識不建議慢性腎臟病4-5期糖尿病患者（eGFR<30mL/min）使用。而利拉魯肽延長(cháng)GLP-1作用的策略是基于改善肽鏈與血漿白蛋白結合，這種方法可減少腎臟對GLP-1的濾過(guò)，但ADA和EASD認為利拉魯肽在慢性腎臟病中使用也不夠安全。

　　3.8胰島素糖尿病合并慢性腎臟病變的患者是胰島素使用的適應證，與胰島素種類(lèi)無(wú)關(guān)，但應注意調整劑量。糖尿病合并腎臟病變時(shí)，常因多種原因導致胰島素用量減少，如不及時(shí)調整劑量，極易發(fā)生低血糖癥。

　　總之，目前臨床使用的降糖藥物種類(lèi)較多，藥代動(dòng)力學(xué)復雜，但大部分降糖藥物對腎臟無(wú)明顯不良影響，一些藥物還對腎臟起保護作用。對于糖尿病合并腎臟病變的患者在選擇藥物時(shí)，應增加檢查腎功能的頻率，根據腎小球濾過(guò)率合理選擇用藥。