糖尿病是一組以慢性血糖水平升高為特征的代謝性疾病。隨著(zhù)人們生活水平的提高、人口的老齡化以及肥胖發(fā)生率的增加，糖尿病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴重影響人們的健康，給患者家庭和社會(huì )帶來(lái)沉重的經(jīng)濟負擔。風(fēng)濕性疾病是一種主要侵犯關(guān)節、肌肉、骨骼及肌腱、韌帶、滑囊、筋膜等軟組織，并可累及內臟的全身性慢性疾病，其給社會(huì )和患者家庭帶來(lái)的沉重醫療負擔也越來(lái)越受到重視。研究結果顯示很多糖尿病患者合并不同程度且進(jìn)行性加重的骨骼肌肉病變，但有關(guān)的基礎和臨床研究鮮見(jiàn)報道?，F已經(jīng)發(fā)現糖尿病對累及軟骨、骨、韌帶和肌腱等結締組織病的發(fā)展和轉歸有重要影響。了解糖尿病對結締組織新陳代謝的影響機制，可延緩疾病的發(fā)展，有利于預防和治療。鑒于此，作者對糖尿病患者合并發(fā)生風(fēng)濕性疾病的機制及其與骨關(guān)節炎（osteoarthrifis，OA）、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（rheumatoidarthritis，RA）、腕管綜合征、彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥（diffuseidiopathicskeletalhyperostosis，DISH）等疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

　　糖尿病合并風(fēng)濕性疾病的發(fā)病機制

　　糖尿病患者體內血糖升高，一方面通過(guò)多種途徑產(chǎn)生大量氧自由基，導致組織細胞損傷；另一方面原本就存在于體內結締組織中的許多長(cháng)半衰期蛋白質(zhì)在高糖環(huán)境中與葡萄糖發(fā)生糖化反應，生成晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）。AGEs不僅可以直接影響細胞和組織功能，參與疾病的產(chǎn)生，也可以通過(guò)與特異受體結合來(lái)改變蛋白質(zhì)和細胞功能，導致機體的病理變化。關(guān)節炎與非酶糖基化有關(guān)，對北美印第安人一個(gè)種群的研究發(fā)現，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎與免疫球蛋白IgG的晚期糖基化修飾有關(guān)（IgG-AGEs），而且能產(chǎn)生抗IgG-AGEs抗體的患者病情往往更嚴重。另外，沉積的AGEs還介導單核/巨噬細胞的趨化性，增強單核細胞穿過(guò)內皮細胞的游走能力并刺激白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子的分泌，從而發(fā)揮病理生理作用。

　　一些介體如醛糖還原酶以及山梨醇代謝途徑的改變對結締組織的作用雖然不很明顯，但它們可能對導致器官衰竭有一定的作用。這些因素的改變是否與糖尿病患者的高感染率以及傷口不易愈合有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。雖然糖尿病患者結締組織的生理學(xué)改變已經(jīng)有證可循，但是這些改變對臨床診治的影響有待進(jìn)一步研究。

　　糖尿病合并風(fēng)濕性疾病的臨床研究

　　骨關(guān)節炎

　　OA是成人患病率最高的關(guān)節炎之一，常與糖尿病并發(fā)。已有研究結果顯示，持續高血糖引起體內多種蛋白質(zhì)非酶促交聯(lián)鍵作用，由此可形成晚期糖基化終末產(chǎn)物，它們可能在以0A為特征的關(guān)節軟骨病變中起重要作用，但糖尿病與OA之間是否存在關(guān)系尚缺乏直接臨床證據。

　　由于肥胖是糖尿病和OA的共同危險因素，所以對這2種病并存的流行病學(xué)研究存在困難。Dahaghin等對糖尿病、高血壓等因素是否對肥胖者患手OA有關(guān)進(jìn)行了研究，結果顯示這些因素在肥胖和手OA之間沒(méi)有相關(guān)性，但發(fā)現血紅蛋白氧親和力的升高而導致的組織缺氧可能是引起OA的原因，在肥胖、糖尿病和高血壓患者中血紅蛋白氧親和力都有不同程度的升高。糖尿病和血紅蛋白氧親和力的升高多發(fā)生于55-62歲人群，在相對年輕的糖尿病患者中僅有少數血紅蛋白氧親和力升高，故還需對此進(jìn)行更深入的研究，以探究糖尿病是否是OA的危險因素。

　　糖尿病的合并癥——周?chē)窠?jīng)病可增加患者過(guò)早患有OA或患侵襲性OA的危險。Shakoor等清晰地描述了膝關(guān)節炎和下肢震動(dòng)感覺(jué)閾值降低之間的聯(lián)系。

　　糖尿病也可以影響0A的療效和預后。Meding等觀(guān)察了糖尿病對膝關(guān)節置換術(shù)的影響，無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)后，糖尿病患者的關(guān)節疼痛程度均較劇烈，x線(xiàn)的改變也不一致。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者，特別是胰島素依賴(lài)者深部組織感染的風(fēng)險以及復發(fā)率均會(huì )升高；術(shù)后關(guān)節功能恢復也不佳。Habib等發(fā)現在關(guān)節腔內注射醋酸甲潑尼龍很容易引起血糖水平的升高。但上述問(wèn)題均無(wú)定論，尚需進(jìn)一步研究。

　　類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎

　　很多糖尿病患者并發(fā)RA，國外有研究亦已證實(shí)二者的相關(guān)性，Liao等對1419例RA患者和l674例非RA受試者進(jìn)行的病例對照研究結果顯示，1型糖尿病與RA患者有相關(guān)性（OR=4.9），尤其是與抗CCP抗體陽(yáng)性患者之間明顯相關(guān)（OR=7.3），且PTPN22等位基因的表達與是否抗CCP抗體陽(yáng)性RA患者合并1型糖尿病有關(guān)，PTPN22等位基因表達低的患者OR值較低。而2型糖尿病與RA無(wú)相關(guān)性。提示RA患者合并1型糖尿病的部分原因可能是PTPN22等位基因的表達，且PTPN22等位基因可能是上述2種疾病的共同發(fā)病機制之一。

　　有研究表明RA自身免疫反應導致的胰島β細胞受損是RA患者2型糖尿病發(fā)病率明顯升高的主要原因，且TNF-α抑制劑在治療RA時(shí)可能會(huì )提高胰島素的敏感性從而降低并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險。Antohe等對l587例未合并糖尿病的RA患者進(jìn)行研究，其中522例應用了TNF-α抑制劑，TNF-a抑制劑治療組患者隨訪(fǎng)時(shí)間平均為44.9個(gè)月，對照組為37.1個(gè)月。最終共91例患者合并糖尿病，其中TNF-a抑制劑治療組16例，對照組75例，發(fā)生率分別是8.6‰和17.2‰，提示TNF-α抑制劑治療RA可使合并糖尿病的風(fēng)險降低51%。RA可合并糖尿病，某些治療RA的藥物能不同程度地影響糖代謝從而增加RA合并糖尿病的危險，但合理用藥，如應用TNF-α抑制劑可以降低其危險。

　　腕管綜合征

　　腕管綜合征是由于正中神經(jīng)在腕管內受到壓迫與刺激而產(chǎn)生的相應臨床癥狀。任何能使腕管內容物增多、增大或使腕管容積縮小的因素均可導致本病。糖尿病會(huì )引起脂質(zhì)增加等代謝異常，從而導致神經(jīng)纖維周?chē)Y締組織的增生及纖維化，最終引起肌腱結構的變化。以上述理論為依據，有學(xué)者提出了糖尿病可能導致腕管綜合征的假設。Stamboulis等研究證實(shí)糖尿病患者合并無(wú)癥狀腕管綜合征的概率較高，無(wú)癥狀腕管綜合征主要依據電生理診斷，在100例糖尿病患者中無(wú)癥狀腕管綜合征的發(fā)生率為28%。Mondelli等發(fā)現，1995年至2006年6871例糖尿病門(mén)診患者中腕管綜合征的發(fā)生率為6.6%。故腕管綜合征是糖尿病周?chē)窠?jīng)病的主要表現之一。

　　彌漫性特發(fā)性骨質(zhì)增生癥

　　DISH的特征是脊椎韌帶骨化以及椎體之間出現大的橋接骨贅。雖然此病的病理生理學(xué)仍然不為人知。但已知肥胖、高脂血癥、高尿酸血癥、高血壓病、高胰島素血癥以及糖尿病可能是DISH的相關(guān)危險因素。Mader等經(jīng)過(guò)長(cháng)期調查發(fā)現糖尿病是DISH的危險因素之一。有研究者對胰島素樣生長(cháng)因子、生長(cháng)激素以及胰島素等能促進(jìn)骨生長(cháng)的糖敏感因子的血藥濃度給予關(guān)注。Pavelkovfi等證實(shí)DISH與2型糖尿病有關(guān)，且DISH與生長(cháng)激素、類(lèi)胰島素樣生長(cháng)因子及其結合蛋白也有關(guān)。Denko等發(fā)現體重指數超過(guò)28kg/m2的DISH患者血清胰島素水平較高，但生長(cháng)激素或胰島素樣生長(cháng)因子-1水平不高。Atzeni等¨引研究結果揭示DISH患者的血清保護性基質(zhì)蛋白（如黏蛋白）水平降低。Sarzi-Puttini等也證實(shí)包括黏蛋白在內的基質(zhì)蛋白血清水平的降低，且證實(shí)DISH與高體重指數、高尿酸血癥和糖尿病有關(guān)。

　　晶體性關(guān)節炎

　　晶體性關(guān)節炎是1種或1種以上的晶體沉積于關(guān)節或關(guān)節旁組織而導致局部炎癥的一類(lèi)關(guān)節病，沉積的晶體大部分屬于無(wú)機鹽晶體，特別是鈣鹽晶體。也包括大分子蛋白質(zhì)在內的其他晶體。導致這些晶體沉積的原因各不相同，部分繼發(fā)于機體的某些內分泌代謝疾病，關(guān)節炎只是臨床表現的一部分；部分則與關(guān)節外傷、退行性變和原有的炎性反應有關(guān)，但對于病因的研究仍然沒(méi)有定論。

　　痛風(fēng)是尿酸鹽結晶沉積引起的急性或慢性炎性反應，是由于嘌呤代謝障礙，尿酸鹽積沉于軟骨、關(guān)節和皮下組織等處日久形成的“痛風(fēng)石”。高尿酸血癥是痛風(fēng)形成的必要條件。也是血脂和非血脂性心血管疾病的危險因素，它們共同組成代謝綜合癥。2型糖尿病屬于代謝綜合癥的一種，所以糖尿病和痛風(fēng)很可能有關(guān)系。腎功能不全是糖尿病的常見(jiàn)合并癥，也是痛風(fēng)的原因之一。提示糖尿病和痛風(fēng)有一定聯(lián)系。Herndndez-Cuevas等對407例痛風(fēng)合并代謝綜合癥患者的研究發(fā)現，90%的患者首次急性痛風(fēng)發(fā)作均發(fā)生于代謝綜合癥診斷之前，其中15%的患者診斷為糖尿病。

　　慢性焦磷酸鈣關(guān)節病與慢性焦磷酸鈣沉積有關(guān)?；谛颖静±芯堪l(fā)現，糖尿病可能是雙水焦磷酸鈣沉積的潛在危險因素。但尚需以大規模人群為基礎進(jìn)行研究以明確它們的關(guān)系。

　　另有研究表明，一些肌肉骨骼癥狀可能也與羥基磷灰石類(lèi)結晶相似的磷酸鈣晶體有關(guān)。類(lèi)似的鈣化過(guò)程也發(fā)生在糖尿病患者血管以及DISH患者脊柱韌帶上。但糖尿病導致韌帶鈣化的機制還不得而知。據推測，高糖以及高胰島素水平所致代謝的改變可能導致結締組織的結構變化，后者是病理性鈣化的基礎。Gohr等從成人肌腱中提取出一種基質(zhì)小泡并進(jìn)行的研究發(fā)現，在鈣化性肌腱炎中，細胞外基質(zhì)的改變起了重要作用，不僅晚期糖基化終末產(chǎn)物可能被包含其中，而且活性氧、蛋白多糖的硫酸化作用以及轉谷氨酰胺酶的促鈣化作用同樣可能導致鈣化。即糖尿病導致的代謝因素的改變最終促成了肌腱的鈣化。

　　夏科關(guān)節病

　　夏科關(guān)節病也稱(chēng)神經(jīng)關(guān)節病，以在受累關(guān)節感覺(jué)缺失的情況下出現的關(guān)節半脫位、脫位以及骨折為特征，是糖尿病的嚴重合并癥之一。早期往往被誤認為是一種急性炎性反應，因此常被誤診為骨髓炎、痛風(fēng)或是損傷，并依此進(jìn)行治療，可能會(huì )因此延誤病情，從而發(fā)展為有嚴重關(guān)節畸形的慢性關(guān)節炎，后期還可能合并難治性皮膚潰瘍，偶爾還可能導致截肢。

　　夏科關(guān)節病是源于反復的微小創(chuàng )傷，還是源于微血管病造成的骨營(yíng)養不良，亦或是與交感神經(jīng)張力改變有關(guān)，目前還不太清楚。但是如果把具有夏科關(guān)節病的糖尿病患者作為一個(gè)群體，那么這個(gè)群體比其他糖尿病患者具有更高的發(fā)病率和死亡率。

　　肌腱炎

　　糖尿病患者肌腱炎的發(fā)生率較高，肌腱炎能引起疼痛、活動(dòng)受限、肌腱斷裂以及粘黏性關(guān)節囊炎，以肩部和手部最易受累。1項來(lái)自芬蘭的研究證實(shí)了胰島素依賴(lài)型糖尿病是肩袖肌腱炎的一個(gè)重要危險因素，其相對危險性是正常人的8.8倍。由于腱鞘內纖維組織增生，糖尿病患者手部的屈肌腱鞘炎也很常見(jiàn)，患病率估計為10%一20%。研究發(fā)現，腱鞘炎及其治療方法可能影響糖尿病的控制。眾所周知。鞘內注藥治療手部屈肌肌腱炎的療效甚佳，但同時(shí)糖化血紅蛋白的水平也會(huì )因此而升高，即血糖會(huì )因鞘內注藥而升高。雖然缺乏高質(zhì)量的流行病學(xué)研究，但目前認為肌腱斷裂可能與糖尿病有關(guān)。另外，糖尿病可能還是使用氟喹諾酮致相關(guān)肌腱斷裂的附加危險因素。

　　糖尿病患者的韌帶比正常人硬且厚，導致30%一60%的肌腱炎并發(fā)糖尿病的患者殘疾。以前大部分的研究工作集中于糖尿病患者的上肢，有研究顯示，與僅有骨關(guān)節病的病人相比，患有骨關(guān)節病的糖尿病患者的髕韌帶活動(dòng)障礙的例數在增加。這些發(fā)現提示糖尿病患者肌腱的生物力學(xué)發(fā)生了改變，同時(shí)也證實(shí)跟腱長(cháng)度的減少和厚度的增加可能與夏科關(guān)節病、糖尿病足的深潰瘍以及被迫截肢有關(guān)。