編者按

　　妊娠期的生理變化會(huì )對甲狀腺產(chǎn)生影響，15%妊娠女性存在不同程度甲狀腺功能異常；而母體甲狀腺功能異常尤其是妊娠期甲狀腺毒癥會(huì )危及孕婦和胎兒。2016年7月30日，在第十九次全軍內分泌代謝病學(xué)術(shù)大會(huì )上，南京軍區福州總醫院徐向進(jìn)教授從妊娠期生理變化對甲狀腺的影響談起，就妊娠期甲狀腺毒癥的診療做了專(zhuān)題講座，重點(diǎn)探討了妊娠期甲亢治療所需注意的問(wèn)題，解析了孕婦TRAb滴度的臨床意義，并就臨床醫生所關(guān)注的胎兒和新生兒甲亢及Graves甲亢哺乳期治療問(wèn)題做了專(zhuān)業(yè)指導。

　　徐向進(jìn)南京軍區福州總醫院

　　妊娠期生理變化對甲狀腺的影響

　　妊娠對甲狀腺功能影響很大，反之母體甲狀腺功能異常對妊娠過(guò)程和胎兒也會(huì )帶來(lái)不良后果。15%的妊娠女性患有不同程度的甲狀腺功能異常，包括妊娠期甲狀腺毒癥、臨床甲狀腺功能減退（甲減）、亞臨床甲減（SCH）、低甲狀腺素血癥（低T4血癥）以及甲狀腺功能正常單純甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性。妊娠期生理變化對甲狀腺有顯著(zhù)影響（圖1）。

　　HaradaA等研究發(fā)現，人絨毛膜促性腺激素（HCG）的促甲狀腺激素作用導致了血清促甲狀腺素（TSH）的降低，這種變化在妊娠8~12周最明顯，使血清TSH水平往往低于普通人群的下限水平（0.4mIU/L）。MandelSJ等的研究表明，妊娠期血清TSH、TT4和FT4的正常參考范圍不同，因此應確定妊娠期特異性的（特別是妊娠早期的）正常參考范圍。

　　妊娠期甲狀腺毒癥概述

　　目前，國內外均出臺了妊娠甲狀腺毒癥相關(guān)指南，如2011版ATA指南、2012版CSE指南以及2015版ACOG指南。妊娠期甲狀腺毒癥患病率約為1%，其中臨床甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）及亞臨床甲亢患病率分別為0.4%和0.6%。妊娠期甲狀腺毒癥的病因涉及Graves病、妊娠性甲亢綜合征（SGH）及其他（甲狀腺功能腺瘤、結節甲狀腺腫、葡萄胎等）。其中，Graves病占比達85%。相關(guān)指南推薦，若孕早期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥可能，應進(jìn)一步測定FT4、TT3、TRAb及TPOAb水平來(lái)明確診斷。

　　妊娠不同階段，甲狀腺功能指標的參考值不同（表1）。以TSH為例，受血清中hCG對甲狀腺刺激的影響，在正常妊娠的前半期血清TSH低于非妊娠期參考范圍。因此，妊娠早期血清TSH值降低但FT4正常時(shí)并不提示甲狀腺功能異常。在妊娠的后半期，可參考非妊娠人群的TSH下限。將參考范圍調至非妊娠期的1.5倍后，TT4和TT3可用來(lái)診斷妊娠期甲亢，或使用妊娠期特異的血清TSH、FT3及FT4的正常參考值來(lái)診斷。

　　根據實(shí)驗室檢查及臨床表現，臨床醫生可明確妊娠期甲狀腺毒癥的病因進(jìn)而實(shí)施針對性治療。對血清TSH<0.1mIU/L、FT4>妊娠特異參考值上限的妊娠女性，只有排除SGH后才能診斷Graves病。SGH一般孕8~10周發(fā)病，常伴有心悸（休息時(shí)心率可>100次/分）、腹瀉、怕熱多汗、皮膚潮紅及皮溫增高；孕婦在食欲好、進(jìn)食多的情況下體重不能按孕周增加；脈壓常>50mmHg。實(shí)驗室檢查可見(jiàn)血清FT4及TT4升高，血清TSH降低或不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。另外，SGH常與妊娠劇吐密切相關(guān)。與SGH相比，Graves病則具有眼征、甲狀腺腫大、Graves病史及甲狀腺自身抗體陽(yáng)性等特殊表現。

　　妊娠期甲亢治療需關(guān)注的問(wèn)題

　　妊娠期甲亢的治療原則是既要控制甲亢發(fā)展，又要確保胎兒正常發(fā)育，安渡妊娠及分娩期。SGH發(fā)病與胎盤(pán)分泌過(guò)量hCG有關(guān)，故以支持及對癥治療為主，對合并劇吐者應控制嘔吐，糾正脫水電解質(zhì)紊亂；因該類(lèi)患者一般在孕14~18周血清甲狀腺激素可恢復至正常，故不主張抗甲狀腺藥物（ATD）治療。在SGH與Graves病鑒別診斷困難時(shí)，可短期使用ATD。與SGH不同，Graves病甲亢不易緩解，故需應用ATD治療。

　　就妊娠期甲狀腺毒癥患者的懷孕問(wèn)題，指南推薦，已患甲亢的女性最好在甲狀腺功能恢復正常后考慮懷孕，以減少妊娠不良結局。就Graves病女性而言：①若TRAb滴度較高但計劃在2年內懷孕，應選擇甲狀腺手術(shù)切除治療；②131碘消甲治療前48小時(shí)需做妊娠試驗，核實(shí)是否懷孕以避免131碘對胎兒的輻射作用；③甲狀腺手術(shù)或131碘消甲治療后6個(gè)月方可懷孕。對于接受ATD治療的擬懷孕女性而言，甲硫咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU）均對母親和胎兒有風(fēng)險，MMI有致胎兒畸形風(fēng)險，故懷孕前要停用MMI，改換PTU。

　　就妊娠期甲亢的ATD治療而言，指南推薦妊娠早期優(yōu)選PTU，妊娠中晚期優(yōu)選MMI，不推薦ATD與LT4聯(lián)合用藥。妊娠期監測甲亢控制的指標首選血清FT4，控制目標是使血清FT4接近或輕度高于參考值上限。應用ATD治療者，治療起始階段應每2~4周、達到目標值后應每4~6周監測1次FT4和TSH；不推薦將血清TT3作為監測指標。此外，因ATD可通過(guò)胎盤(pán)屏障，為避免對胎兒的不良影響應使用最小劑量來(lái)實(shí)現控制目標。另外，從自然病程來(lái)看，Graves病甲亢在妊娠早期可能加重，此后會(huì )逐漸改善，故妊娠中晚期可減少ATD劑量。

　　就妊娠期甲亢手術(shù)治療而言，原則上不采取手術(shù)治療甲亢；其適應證為對ATD過(guò)敏、需大劑量ATD才能控制甲亢及患者不依從ATD治療。若確定需手術(shù)，最佳時(shí)間為妊娠中期。手術(shù)時(shí)應測定孕婦TRAb滴度以評估胎兒發(fā)生甲亢的潛在風(fēng)險；推薦使用β受體阻滯劑或短期碘化鉀溶液做術(shù)前準備。

　　孕婦TRAb滴度的意義

　　對Graves病甲亢或既往有Graves病病史的孕婦，應在妊娠22~26周測定血清TRAb。此時(shí)的TRAb滴度對評估妊娠結局有幫助。TRAb滴度是Graves病活動(dòng)的標志，其升高常提示有并發(fā)癥發(fā)生（圖2）。監測TRAb滴度對及時(shí)診治Graves病至關(guān)重要。妊娠期間若母親有活動(dòng)性甲亢、放射性碘治療病史、曾在妊娠期行甲狀腺切除術(shù)治療甲亢或分娩甲亢嬰兒的病史應進(jìn)行TRAb監測。

　　胎兒和新生兒甲亢及Graves甲亢哺乳期治療

　　Graves病妊娠女性的胎兒和新生兒甲亢患病率約為1%，通常于妊娠中期發(fā)病，先有胎兒甲亢，出生后為新生兒甲亢。對于存在高滴度TRAb的孕婦需從孕中期開(kāi)始監測胎兒心率，行超聲檢查胎兒的甲狀腺體積；新生兒甲亢的癥狀及體征通常在出生后10天左右出現，對具有甲亢高危因素的新生兒應密切監測其甲狀腺功能。一旦出現明顯甲狀腺毒癥，血清FT3、FT4、T3及T4增高和TSH降低即可診斷新生兒甲亢，需進(jìn)一步進(jìn)行ATD、碘劑及其他支持對癥處理。

　　就甲亢哺乳期治療而言，指南認為哺乳期適量服用ATD是安全的。鑒于PTU存在肝臟毒性，應首選MMI（安全劑量為20~30mg/d），且宜在哺乳后服用。

　　總結

　　妊娠期甲狀腺毒癥危及孕婦和胎兒，積極的診斷和治療可有效控制孕婦及胎兒的不良結局。國內有條件的醫院和婦幼保健部門(mén)應對妊娠早期女性開(kāi)展甲狀腺疾病篩查。