病例一：父親

　　男性，90歲，因“糖尿病20年，血糖波動(dòng)2個(gè)月”于2015年10月入院。

　　現病史：1994年11月因冠心病入院時(shí)查空腹血糖（FBG）5.9mmol/L，正常餐后2h血糖（2hPBG）9.5mmol/L，診斷糖耐量減低，給予飲食控制；1996年5月查體時(shí)FBG6.4mmol/L，饅頭餐2hPBG12.1mmol/L，其后復查正常餐后2hPBG14.1mmol/L，診斷為糖尿病。飲食控制并先后服用二甲雙胍0.5gtid，阿卡波糖50mgtid，維持至今；格列美脲3mgqd，近8年停服。2000年后多次查HbA1c在正常范圍，2008年為5.5%，FBG4.62mmol/L、2hPBG7.2mmol/L，尿蛋白陰性。其后常外地居住未來(lái)我院就診，自述半年前血糖有升高，近2月余FBG8mmol/L左右，2hPBG10~14mmol/L，來(lái)院復診擬行糖尿病相關(guān)檢查。

　　既往史：1977年后約10年間體重增加8kg，既往體重在65kg以?xún)取?/p>

　　1979年診斷高血壓，最高180/110mmHg，長(cháng)期服藥治療，初期血壓控制不穩定，2000年后控制較好，近期服用奧美沙坦20mgqd，非洛地平緩釋片5mgbid，血壓維持在120~145/65~75mmHg。

　　1987年查見(jiàn)高甘油三酯血癥，最高3.5mmol/L，僅飲食控制。2005年查見(jiàn)血LDL-C3.48mmol/L，開(kāi)始服用阿托伐他汀鈣片20mg/日至今。

　　2003年查見(jiàn)高尿酸血癥，未正規治療，2007年曾有1次痛風(fēng)發(fā)作，2008年后長(cháng)期服用別嘌呤醇0.15~0.2g/日治療，血尿酸基本控制在正常范圍。

　　1991年因頻繁心悸、胸悶，心電圖提示心律不齊（頻發(fā)室上性早搏）和多導聯(lián)T波低平，診斷冠心?。ǚ€定性心絞痛）、心律失常，長(cháng)期服用擴張冠狀動(dòng)脈藥物至今，未發(fā)生更嚴重心血管病變。

　　1994年因頭痛、下肢無(wú)力就診，查為小灶性腦出血，治療后未遺留明顯后遺癥。2009年曾出現短期頭昏、意識不清，診斷為短暫性腦缺血發(fā)作，治療后未再發(fā)生。

　　家族史：兒子有糖尿病、糖尿病腎?、羝?、高血壓、高尿酸血癥病史。

　　體格檢查：2015年10月入院時(shí)查體：一般情況尚好，自行入院，行走略遲緩；身高172cm，體重65kg，BMI21.97kg/m2，腰圍95cm；血壓120/70mmHg，脈搏72次/分；意識清，答問(wèn)切題，計算力尚可。無(wú)顏面、下肢水腫，心肺腹檢查無(wú)特殊異常，四肢關(guān)節無(wú)畸形，活動(dòng)正常，雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)對稱(chēng)減弱，神經(jīng)系統檢查無(wú)陽(yáng)性體征。

　　輔助檢查：血液學(xué)檢查：血常規檢查均正常，HbA1c7.3%，FBG8.01mmol/L、2hPBG10.3mmol/L；空腹胰島素8.71μIU/ml、2h胰島素37.2μIU/ml；空腹C肽2.58ng/ml、2hC肽6.76ng/ml。肝酶均正常，血肌酐72μmol/L，尿素7.0mmol/L，尿酸416μmol/L，總膽固醇3.94mmol/L，甘油三酯1.74mmol/L，LDL-C2.18mmol/L，HDL-C0.79mmol/L；血鈉146mmol/L，血鉀3.59mmol/L。尿白蛋白/肌酐比值（ACR）450mg/g，尿白蛋白定量1.876g/24h。眼底視網(wǎng)膜檢查僅有眼底動(dòng)脈硬化。調整降糖、降壓藥并輔用改善微循環(huán)（舒樂(lè )地特）藥物后，ACR降至150mg/g。

　　病例二：兒子

　　男性，59歲，病例一之子。身高176cm，體重85kg。糖尿病史23年，病前5年體重達80kg，病后控制飲食加運動(dòng)，體重曾降至74kg。后應酬較多飲食控制差，運動(dòng)少，每日走路1~2公里。既往曾用二甲雙胍+吡格列酮+格列奇特緩釋片、二甲雙胍+瑞格列奈+甘精胰島素方案，后改為胰島素為主治療9年，其后體重增加11kg（腹型肥胖），近期為門(mén)冬胰島素18U/早餐前、20U/中餐前、20U/晚餐前，甘精胰島素28U/晚睡前。血糖很少能達到良好控制（HbA1c7.5%~10%），以空腹血糖高為常見(jiàn)，近期空腹血糖10~12mmol/L，餐后亦為10~12mmol/L，HbA1c7.9%~8.8%。查見(jiàn)蛋白尿4年，初查時(shí)為0.77g/d，經(jīng)過(guò)增加厄貝沙坦用量，加用舒樂(lè )地特等藥前2年ACR可維持在180~250mg/g逐漸加重，近期查尿蛋白2.6g/d，血肌酐110μmol/L，尿素8.0mmol/L。2年前眼底視網(wǎng)膜檢查有散在微血管瘤和小出血灶，未予特殊治療。頸動(dòng)脈B超示數個(gè)小鈣化斑。

　　高血壓病史22年，初發(fā)現時(shí)血壓130/90mmHg，前期控制欠佳，服藥不規律，最高180/110mmHg。近5年較重視已服藥治療，近期服用硝苯地平控釋片30mgbid，厄貝沙坦150mgbid，血壓可維持在125~135/75~85mmHg之間。尚無(wú)明確心腦血管病變發(fā)生。

　　高甘油三酯、低HDL-C血癥病史20余年，合并高LDL-C血癥10余年，服用阿托伐他汀20mg/晚。LDL-C可控制在2.3mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L。

　　4年前查見(jiàn)血尿酸高于正常，在400~480μmol/L之間波動(dòng)，無(wú)痛風(fēng)發(fā)作史。間斷服用別嘌呤醇50mg/日。

　　討論

　　糖尿病等多代謝異常的個(gè)體聚集發(fā)生現象在我國十分常見(jiàn)，目前公認遺傳易感性和環(huán)境因素促發(fā)是兩大主要致病原因。盡管已有諸多致病基因的研究數據，但有關(guān)個(gè)體致病基因的確切定位還是未知數。從已有臨床病例分析，宏觀(guān)意義上，代謝性疾病發(fā)病的遺傳因素包括影響各項代謝調節的能力以及組織臟器對代謝水平變化的承受能力。前者決定是否會(huì )發(fā)生代謝異常，后者決定代謝相關(guān)并發(fā)癥是否發(fā)生及嚴重程度。

　　已有研究提示，在總體人群疾病的發(fā)病中，遺傳因素占30%~40%，環(huán)境因素約占50%，本文提供的病例由于生活條件不同，遺傳傾向導致父子共病，環(huán)境因素導致兒子比父親罹患各項代謝異常的年齡明顯提前（表1），且肥胖均是最先發(fā)生。由于血糖、血壓總體控制欠佳，發(fā)生腎臟病變的年齡和程度也是兒子重于父親。類(lèi)似情況在我國很常見(jiàn)，也警示我們防治糖尿病等多代謝異常更應關(guān)注患者下一代的早期檢診，以控制和延緩這些疾病的發(fā)生和發(fā)展。

　　表1.不同代謝異常疾病診斷年齡（歲）

　　病例一在糖尿病診斷后能較長(cháng)期良好控制血糖，盡管有早期高血壓控制差合并心腦血管病變的背景，診斷糖尿病后出現蛋白尿（糖尿病腎?。┑臅r(shí)間與病例二相同，但治療后蛋白尿降幅優(yōu)于后者。對老年糖尿病合并微量白蛋白尿的原因要綜合分析，從我們的研究結果看，伴存高血壓對腎臟的損傷更普遍（ClinExpMed.2015Jun9.[Epubaheadofprint]）。病例一的高血壓病史更長(cháng)，但后期血壓控制尚好，已有大血管損傷所致心腦血管病變，無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變，合并蛋白尿不除外綜合因素影響，對控制血糖和改善腎臟微循環(huán)治療反應好。病例二在控制尿白蛋白的治療中療效欠佳，除血糖控制欠佳外，還與胰島素用量大、體重未能控制有關(guān)。在微血管病變的控制中存在“血管新生矛盾”（angiogenesisparadox）[LifeSci.2013;92(22):1037-45.]，醫源性高胰島素血癥也將加重糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。調整治療可加用二甲雙胍1.5~2.0g/日，有條件輔用腸促胰素類(lèi)制劑（GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑），以減少胰島素用量，減輕體重。兩例患者的腎功能指標尚在同齡正常范圍，目前還不急于改用非腎臟排泄的口服降糖藥。

　　預防合并癥及臟器保護的重要措施是盡早、良好的控制各項代謝異常。UKPDS等研究中所看到對新診斷2型糖尿病患者早期嚴格控制血糖將會(huì )留存良好的“代謝記憶”，為長(cháng)久獲益打下良好基礎。本文兩例患者前期血糖、血壓控制欠佳，后期管理較嚴，尤其是高齡老年患者，病變相對穩定。血壓和LDL-C基本控制在達標范圍，可繼續管理。

　　高尿酸血癥在兩例中的發(fā)生和影響并不相同，病例一發(fā)病較早且有1次痛風(fēng)發(fā)作，后期管理尚好。病例二是在檢出尿蛋白異常前后發(fā)生，與腎臟損傷有一定關(guān)系，其后在正常水平上下波動(dòng)，無(wú)痛風(fēng)發(fā)作。已知高尿酸血癥并不僅是痛風(fēng)的病因，也是腎臟損傷和大血管病變的獨立危險因素。對存在多代謝異常的患者，需要采取飲食+降尿酸藥物治療，以盡可能達到正常范圍內。