胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑已成為2型糖尿病藥物治療的重要組成部分。GLP-1受體廣泛分布于人體各種器官，包括胰島β和α細胞、胃腸道、腦、心血管等。在空腹狀態(tài)下，GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過(guò)葡萄糖依賴(lài)性促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌降低血糖。在餐后，GLP-1受體激動(dòng)劑的降糖效果主要來(lái)源于延遲胃排空，從而減緩葡萄糖進(jìn)入血液循環(huán)。
長(cháng)短效GLP-1受體激動(dòng)劑的作用機制差異
GLP-1受體激動(dòng)劑分為短效和長(cháng)效兩大類(lèi)。短效制劑比如艾塞那肽和利司那肽每日一至兩次皮下注射，注射后藥物在體內的半衰期為2小時(shí)左右，藥物的暴露時(shí)間約為6～7h，這種間斷的暴露使短效制劑主要作用于餐后。長(cháng)效制劑如艾塞那肽周制劑、利拉魯肽，通過(guò)緩慢吸收使機體持續暴露于藥物。正是這種藥代動(dòng)力學(xué)上的差別，導致長(cháng)短效制劑在作用機制上存在差異（圖1）。
圖1.長(cháng)短效GLP-1受體激動(dòng)劑在餐后的作用機制
可以看到短效GLP-1受體激動(dòng)劑和長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑在作用機制上最大的差異在于對胃排空及胃蠕動(dòng)的影響，另外在餐后的胰島素分泌上也有所不同。
在小鼠中使用短效的艾塞那肽和長(cháng)效的利拉魯肽進(jìn)行對比，我們發(fā)現第1天時(shí)，無(wú)論利拉魯肽還是艾塞那肽均顯著(zhù)延緩小鼠的胃排空。但第14天時(shí)，長(cháng)效的利拉魯肽對小鼠胃排空的影響幾乎消失，而短效的艾塞那肽對小鼠胃排空的影響并無(wú)減弱。
在人體中對比短效的利司那肽和長(cháng)效的利拉魯肽的研究中顯示，經(jīng)過(guò)28天的治療，在進(jìn)餐刺激后，利拉魯肽組胰島素分泌較基線(xiàn)略微增加，而利司那肽組餐后胰島素分泌較基線(xiàn)明顯下降。這可能與短效GLP-1受體激動(dòng)劑延緩胃排空后，餐后糖負荷降低有關(guān)。
長(cháng)效制劑之所以會(huì )削弱延遲胃排空效應，是由于持續藥物暴露導致的快速耐受。GLP-1主要通過(guò)抑制迷走神經(jīng)延緩胃排空，迷走神經(jīng)對持續GLP-1暴露的適應導致上述快速耐受現象，使長(cháng)效制劑延遲胃排空能力弱于短效制劑。因此短效制劑降低餐后血糖的效果較強，同時(shí)節約餐后胰島素的分泌。而長(cháng)效制劑因為體內暴露時(shí)間長(cháng)，因此降低空腹血糖的效果較強，因為長(cháng)效制劑對胃排空的影響較弱，與短效制劑相比其胃腸道的副作用也相應較輕。
頭對頭比較艾塞那肽一天兩次和艾塞那肽周制劑的研究結果驗證了以上的這些結論：短效制劑延遲胃排空的效果明顯優(yōu)于長(cháng)效制劑，降低餐后2h血糖效果優(yōu)于長(cháng)效制劑。而長(cháng)效制劑在控制空腹血糖和胃腸道副反應方面優(yōu)于短效制劑。
長(cháng)短效GLP-1受體激動(dòng)劑差異的臨床意義
短效GLP-1受體激動(dòng)劑對餐后血糖的降低作用使其成為控制餐后高血壓的有力武器，因此又被稱(chēng)為餐時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑。反之，長(cháng)效制劑則被稱(chēng)為非餐時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑?；趦烧卟煌淖饔脵C制和臨床效果，應根據患者個(gè)體情況選擇不同制劑。
對HbA1c升高主要由餐后高血糖所導致的患者，特別是對減輕體重有確切要求者，可選用短效GLP-1受體激動(dòng)劑與其他藥物聯(lián)合應用。短效制劑不僅可與二甲雙胍、磺脲類(lèi)等口服藥物聯(lián)用，在國外還可與基礎胰島素聯(lián)合使用。與基礎胰島素聯(lián)用時(shí)，不僅可有效控制餐后血糖，還能克服胰島素導致的增重趨勢，并避免應用餐時(shí)胰島素時(shí)的低血糖風(fēng)險。
當患者的依從性和消化道反應是實(shí)施治療的主要障礙時(shí)可考慮使用長(cháng)效制劑。同時(shí)長(cháng)效制劑相對短效制劑，胃腸道不良反應較輕，對不能耐受短效制劑患者，也不失為一種選擇。
總之，短效和長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑由于藥代動(dòng)力學(xué)的不同，作用機制有所不同，導致降糖作用各有側重。2型糖尿病治療越來(lái)越強調以患者為中心，采取個(gè)體化治療措施，不同制劑的GLP-1受體激動(dòng)劑可以滿(mǎn)足不同特征糖尿病患者的需求。2014年初發(fā)布的《基于胰高血糖素肽1降糖藥物的臨床應用共識》也指出長(cháng)短效GLP-1受體激動(dòng)劑為我國2型糖尿病患者降糖治療提供了新的選擇。
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健客價(jià)： ￥110用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如:幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。
健客價(jià)： ￥36用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如:幻覺(jué)、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如:反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語(yǔ))。也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀(如:抑郁、負罪感、焦慮)。對于急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續發(fā)揮其臨床療效。
健客價(jià)： ￥38用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態(tài)的明顯的陽(yáng)性癥狀(如：幻覺(jué)、敵視)和明顯的陰性癥狀(如：反應遲鈍、情緒淡漠)，也可減輕與精神分裂癥有關(guān)的情感癥狀。
健客價(jià)： ￥67可用于改善慢性乙型肝炎患者的肝功能。
健客價(jià)： ￥21恢復肝臟功能，用于慢性肝炎的輔助治療。
健客價(jià)： ￥21清熱解毒，消腫止痛。用于臟腑蘊熱，頭痛目赤，口鼻生瘡，濕熱帶下，瘡癤腫痛。
健客價(jià)： ￥12.5用于成人及5歲以上兒童，本藥用于:①各種原因引起的非感染性急、慢性腹瀉的對癥治療。用于回腸造瘺術(shù)患者可減少排便體積及次數，增加糞便稠度。也可用于肛門(mén)直腸手術(shù)后的病人，以抑制排便失禁。
健客價(jià)： ￥6適用于接受腎移植的患者，預防器官排斥。 建議與環(huán)孢素和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)聯(lián)合使用。
健客價(jià)： ￥445本品適用于與左旋多巴聯(lián)用，治療原發(fā)性帕金森病的癥狀和體征。
健客價(jià)： ￥278高血壓。
健客價(jià)： ￥30禮品袋。
健客價(jià)： ￥8止瀉藥。用于控制急、慢性腹瀉的癥狀。用于回腸造瘺術(shù)病人可減少排便量及次數，增加大便稠硬度。
健客價(jià)： ￥7用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(IIa型)，內源性高甘油三酯血癥，單純型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特別是適用于以高密度脂蛋白降低和低密度脂蛋白中度升高為特征的血脂異?；颊?，及2型糖尿病合并高脂血癥的患者。在服藥過(guò)程中應繼續控制飲食。目前，尚無(wú)長(cháng)期臨床對照研究證明非諾貝特在動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥一級和二級預防方面的有效性。
健客價(jià)： ￥40米格列醇單獨使用可以作為配合飲食控制的輔助手段，以改善單純飲食控制不佳的非胰島素依賴(lài)型糖尿病患者（NIDDM）的血糖控制。
健客價(jià)： ￥56
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