編者按

　　2017年3月25日，“獨特機制，超越降糖”2017GLP-1學(xué)術(shù)前沿在享有“人間天堂”美譽(yù)的杭州隆重召開(kāi)。解放軍總醫院潘長(cháng)玉教授和北京大學(xué)第一醫院高妍教授聯(lián)袂主持會(huì )議，國內外糖尿病頂級專(zhuān)家匯聚一堂，深入探討胰高糖素樣肽-1（GLP-1）在2型糖尿病（T2DM）治療領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。論壇議題精彩紛呈，現將重點(diǎn)內容報道如下，與讀者共享。

　　降糖藥物心血管結局研究新進(jìn)展

　　德國波鴻魯爾大學(xué)圣約瑟夫醫院WolfgangSchmidt教授介紹，目前有三項降糖藥物心血管結局研究（CVOT）得出了優(yōu)效性結果：LEADER研究、EMPA-REGOUTCOME?研究和SUSTAIN-6研究，其主要終點(diǎn)均為主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲校?。LEADER研究顯示，高心血管疾病風(fēng)險T2DM患者在常規治療基礎上聯(lián)用利拉魯肽治療可使MACE風(fēng)險顯著(zhù)下降13%（P=0.01）。相較于EMPA-REGOUTCOME?研究，利拉魯肽的心血管獲益在主要終點(diǎn)的三個(gè)成分之間更為一致，其中心血管死亡風(fēng)險顯著(zhù)減少，非致死性心梗和非致死性卒中均呈減少趨勢；而恩格列凈雖使心血管死亡風(fēng)險減少，但非致死性卒中風(fēng)險呈增加趨勢（圖1）。SUSTAIN-6研究證實(shí)，新型長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）semaglutide可降低MACE風(fēng)險26%（P=0.02）。目前認為利拉魯肽和semaglutide的心血管獲益源自藥物自身特性，而非GLP-1RA的類(lèi)效應。

　　圖1.利拉魯肽全面降低主要終點(diǎn)的三個(gè)單獨成分

　　GLP-1RA的血管保護作用及其潛在機制

　　北京大學(xué)第三醫院洪天配教授指出，新近完成的兩項CVOT研究（LEADER和SUSTAIN-6）使GLP-1RA（利拉魯肽和semaglutide）的心血管保護作用備受矚目。究其機制，已有動(dòng)物實(shí)驗和人體研究發(fā)現，GLP-1RA不僅可促進(jìn)冠脈血運重建和改善心肌存活，且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。Chen等研究顯示，在ST段抬高的心肌梗死患者中，利拉魯肽可促進(jìn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后的冠脈血運重建。GLP-1RA抗動(dòng)脈粥樣硬化不僅與改善代謝危險因素有關(guān)，也與直接改善內皮功能相關(guān)。Forst等研究顯示，在二甲雙胍基礎上聯(lián)合利拉魯肽可改善T2DM患者內皮功能，對內皮功能的協(xié)同保護效應可能是通過(guò)二甲雙胍上調GLP-1受體和PKA磷酸化水平來(lái)介導的。這對降低T2DM患者心血管風(fēng)險非常重要。

　　降糖治療“心”視角——聚焦心血管事件高危的糖尿病患者

　　北京協(xié)和醫院嚴曉偉教授強調，心血管安全性是降糖治療的重要前提。對合并心血管疾病或伴心血管危險因素的T2DM患者來(lái)說(shuō)，其心血管事件及死亡風(fēng)險更高，降糖治療時(shí)尤其應注意心血管安全性問(wèn)題。在目前已公布結果的新型降糖藥物CVOT研究中，DPP-4抑制劑不增加心血管風(fēng)險，GLP-1RA利拉魯肽和semaglutide以及SGLT2抑制劑恩格列凈可顯著(zhù)降低主要心血管不良事件風(fēng)險。對比另一個(gè)GLP-1RA利司那肽，ELIXA研究顯示其不增加也不降低心血管事件風(fēng)險，從而提示利拉魯肽的心血管保護作用可能并非源于類(lèi)效應（圖2）?；诮堤撬幬顲VOT研究結果，糖尿病指南和心血管疾病指南已將最新證據納入指南更新，如2016年加拿大臨床實(shí)踐指南和2017年美國糖尿病學(xué)會(huì )（ADA）指南更新均推薦合并心血管疾病的T2DM患者應用利拉魯肽或恩格列凈。

　　圖2.LEADER研究和ELIXA研究的比較

　　利拉魯肽對非酒精性脂肪肝的影響

　　非酒精性脂肪肝（NAFLD）是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，常與T2DM相伴發(fā)生。中山大學(xué)附屬第三醫院翁建平教授詳細介紹了利拉魯肽治療NAFLD的代表性臨床研究。LIRA-NAFLD研究顯示，利拉魯肽治療6個(gè)月可顯著(zhù)降低T2DM患者肝臟脂肪含量33%（17.9%vs.12.0%，P<0.0001），且肝臟脂肪含量降低與體重降低呈線(xiàn)性相關(guān)。LEAN研究是一項多中心、隨機對照的II期臨床研究，結果顯示，與安慰劑相比，利拉魯肽治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者48周，可使更多患者獲得肝臟組織學(xué)改善（P=0.019），使更多患者肝臟脂肪變性改善（P=0.009），更少患者發(fā)生肝臟纖維化惡化（P=0.04）（圖3）。正在進(jìn)行中的LIGHT-ON研究由翁教授教授團隊牽頭，這是一項為期26周的多中心、隨機、開(kāi)放、平行對照臨床研究，比較利拉魯肽、西格列汀及甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療伴NAFLD的T2DM患者脂肪肝的有效性，目前已成功入組75例，其結果令人期待。

　　圖3.利拉魯肽改善肝臟脂肪變性，減少肝臟纖維化惡化

　　2017年ADA糖尿病診療標準更新

　　浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院李成江教授總結了2017年ADA《糖尿病醫學(xué)診療標準》的重要更新。更新章節包括糖尿病分類(lèi)和診斷、合并癥評估、生活方式管理、低血糖、肥胖管理、藥物治療和心血管風(fēng)險管理等。其中，在藥物治療章節，新指南建議血糖顯著(zhù)升高的新診斷患者需要強化治療以解除糖毒性，并肯定了預混胰島素的臨床應用價(jià)值。在新增加的“降糖藥物與心血管結局”部分，新指南明確推薦：對于伴心血管疾病的T2DM患者，應考慮在標準治療基礎上使用利拉魯肽或恩格列凈，以降低心血管和全因死亡風(fēng)險（B）。

　　剖玄析“微”——探究GLP-1RA的腎臟保護作用

　　高妍教授在報告中探討了利拉魯肽腎臟研究新進(jìn)展。LEADER研究提示，利拉魯肽治療T2DM患者具有腎臟保護作用，主要相關(guān)結果包括：利拉魯肽顯著(zhù)降低微血管事件風(fēng)險達16%（P=0.02），顯著(zhù)降低腎臟事件風(fēng)險達22%（P=0.003）（圖4），其腎臟事件的減少主要來(lái)自新發(fā)大量蛋白尿的減少。并且利拉魯肽可減緩估算的腎小球濾過(guò)率（eGFR）下降速度。探究機制，GLP-1RA可通過(guò)多種因素、多條路徑作用于腎臟，包括降低血壓、減輕腎臟炎癥反應、通過(guò)與受體作用增加腎臟血流等，來(lái)改善腎功能、減少腎損傷，從而影響糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，但更明確的機制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

　　圖4.利拉魯肽顯著(zhù)減少腎臟事件風(fēng)險22%

　　任思緒飛揚50年，基于腸促胰素治療的藍圖展望

　　會(huì )議最后，WolfgangSchmidt教授展望了未來(lái)50年基于腸促胰素治療的前景。隨著(zhù)對腸促胰素作用的不斷深入挖掘，其治療方法和領(lǐng)域也在不斷拓展中。預期在不久的將來(lái)，我們將擁有的腸促胰素藥物包括：①更多長(cháng)效GLP-1RA：SUSTAIN1-5研究已證實(shí)semaglutide每周一次給藥治療T2DM患者的降糖有效性和安全性，SUSTAIN6則證實(shí)其具有明確心血管獲益；②GLP-1/胰島素復方制劑：如德谷胰島素與利拉魯肽的固定復方制劑（IDegLira），DUALV研究證實(shí)其治療T2DM患者安全有效；③GLP-1RA給藥方式改良：包括植入式滲透泵和semaglutide口服劑型等；④新型基于腸促胰素的藥物：除GLP-1外，葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）和胰高糖素等其它激素肽也與糖代謝密切相關(guān)，動(dòng)物研究已證實(shí)，三類(lèi)單肽激動(dòng)劑聯(lián)合激動(dòng)可有效改善糖尿病和肥胖，同時(shí)針對GLP-1受體、GIP受體和胰高糖素受體的單分子三肽激動(dòng)劑可使代謝獲益最大化。目前腸促胰素療法主要用于T2DM和肥胖治療領(lǐng)域，將來(lái)可能拓展至糖尿病前期、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合癥（PCOS）、冠心病、NAFLD、神經(jīng)退變等多個(gè)領(lǐng)域。讓我們拭目以待！