吡格列酮能改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性、血糖控制、血脂異常、高血壓及微量白蛋白尿。其能通過(guò)改善肝臟及外周（肌肉）組織對胰島素的敏感性降低空腹及餐后血糖水平。然而，吡格列酮的臨床應用受到了不良事件風(fēng)險（體重增加、CHF、骨折、黃斑水腫及可能的膀胱癌）的限制。

　　對體重的影響

　　PROactive研究中吡格列酮可使平均體重增加3.6kg。有趣的是，該研究的事后分析顯示，體重增加而非體重減輕與吡格列酮治療改善患者生存率有關(guān)。盡管某些情況下，體重增加是不好的，但近期一項大型觀(guān)察性研究卻顯示很少（0.9%）有患者因體重增加而停用吡格列酮治療。

　　吡格列酮單藥或與其他口服藥聯(lián)用時(shí)水腫的發(fā)生率約為5%，TZD類(lèi)藥物與胰島素聯(lián)用時(shí)水腫發(fā)生率約為10%。盡管存在吡格列酮應用禁忌證的患者水腫發(fā)生率更高，但近期一項大型觀(guān)察性研究顯示，僅有0.9%的患者會(huì )因水腫而停用該藥。PROactive研究中，吡格列酮及安慰劑組分別有5.7%和4.1%的患者因CHF住院，因CHF死亡的比例相當。水腫及CHF加重可能與體液潴留及血漿容量增大有關(guān)。小鼠模型顯示，吡格列酮可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體進(jìn)而激活遠端腎單位上皮細胞Na+通道，促進(jìn)鈉的重吸收。人類(lèi)研究顯示，吡格列酮能減少尿鈉排泄，增加血漿腎素及醛固酮水平，促進(jìn)血管舒張、增強血管通透性，從而導致水腫的發(fā)生。

　　對骨折的影響

　　流行病學(xué)及臨床試驗數據表明，TZD會(huì )增加老年女性的骨折風(fēng)險，程度與其他幾種常用的降糖藥相當。其所引發(fā)的骨折主要是上下肢遠端骨折，但也可增加髖部骨折風(fēng)險。對PROactive試驗不良事件的事后分析顯示，女性患者中，與安慰劑相比吡格列酮治療的骨折發(fā)生率更高（5.1%vs.2.5%），男性中兩者無(wú)差異（1.7%vs.2.1%）。目前TZD增加骨折風(fēng)險的潛在機制尚不明確，分析認為，可能與其導致骨形成及骨吸收障礙有關(guān)。TZD能影響骨髓間充質(zhì)干細胞的分化，抑制成骨細胞形成，促進(jìn)脂肪細胞分化。目前，臨床上尚無(wú)指南推薦因骨折風(fēng)險而限用TZD類(lèi)藥物。但是，女性患者應用TZD時(shí)需要密切監測骨密度，已知的低骨密度患者應限用TZD。

　　對黃斑水腫的影響

　　近期一項回顧性研究顯示，應用TZD可增加糖尿病性黃斑水腫（DME）的發(fā)生率，隨訪(fǎng)1年及10年時(shí)TZD（吡格列酮及羅格列酮）可使DME發(fā)生風(fēng)險增加1.3倍，與胰島素聯(lián)用時(shí)DME風(fēng)險增加更顯著(zhù)。來(lái)自南加州凱薩醫療機構的前瞻性大型研究顯示，雖然無(wú)劑量-反應關(guān)系，但吡格列酮應用1年后可使DME發(fā)生風(fēng)險增加60%，此分析中胰島素和格列奈類(lèi)胰島素促泌劑也與黃斑水腫風(fēng)險增加相關(guān)。TZD導致DME可能與體液超負荷相關(guān)，任何原因的液體超負荷均可以引發(fā)彌漫性黃斑水腫。目前臨床應用TZD時(shí)最謹慎的做法是持續進(jìn)行常規眼科檢查，若出現視覺(jué)癥狀要及時(shí)轉診，若出現黃斑水腫要立即停用TZD。

　　對膀胱癌的影響

　　PROactive研究中吡格列酮組與安慰劑組膀胱癌的發(fā)生率分別為14例（0.5%）和6例（0.2%），除外研究第一年內發(fā)生的膀胱癌后，兩組患者膀胱癌的發(fā)病率并無(wú)差異。盡管如此，FDA要求開(kāi)展為期10年的長(cháng)期前瞻性觀(guān)察研究，目前中期分析結果已公布，進(jìn)一步的分析已完成但結果尚未發(fā)表。雖然吡格列酮治療2年可使膀胱癌的風(fēng)險增加40%的最初發(fā)現被報道于第一篇文章中，但隨后的分析沒(méi)有信息顯示治療5年或8年后吡格列酮增加上述風(fēng)險。法國研究顯示，吡格列酮增加膀胱癌風(fēng)險（HR=1.22）僅限于對40~79歲患者的分析，而納入所有年齡>40歲的患者后原始分析中HR（1.15，95%CI：0.99~1.33）不再有統計學(xué)意義。目前，有關(guān)吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險的研究結果并不一致，且主要是回顧性研究，亟需開(kāi)展設計良好的前瞻性研究來(lái)確定吡格列酮與膀胱癌的相關(guān)性是事實(shí)還是僅由測定偏倚造成。

　　PROactive研究之后，血管性疾病和長(cháng)病程糖尿病患者可能更常接受吡格列酮治療，這可能影響了所觀(guān)察到的吡格列酮與膀胱癌的相關(guān)性。另外，由于吡格列酮被更多用于蛋白尿患者中，可能這些患者的隨訪(fǎng)更密切，因此診斷為膀胱癌的風(fēng)險更大。吡格列酮可能與膀胱癌風(fēng)險升高相關(guān)但是絕對風(fēng)險是低的，相比于吡格列酮對其他嚴重不良結局的改善而言，顯得無(wú)足輕重。我們認為，醫生仍然應當認識到這一高度特異的潛在風(fēng)險，在決定是否處方該藥物時(shí)，將其納入整體的風(fēng)險-獲益評估中。

　　對其他癌癥的影響

　　大型人群研究結果顯示，糖尿病患者中肝癌、結腸癌及肺癌的發(fā)病率是膀胱癌的4~5倍；吡格列酮則能顯著(zhù)降低肝癌、結腸癌及肺癌的發(fā)生風(fēng)險。

　　本文基于第四屆糖尿病、肥胖與高血壓爭議到共識全球會(huì )議（CODHy）報告整理，摘自2013年8月DiabetesCare雜志（DiabetesCare.2013Aug;36Suppl2:S155-61.）。作者：澳大利亞Rudolfstiftung醫院GuntramSchernthaner教授、英國卡迪夫大學(xué)CraigJ.Currie教授、澳大利亞維也納大學(xué)Gerit-HolgerSchernthaner。