優(yōu)智降糖向未來(lái)安全降糖邁進(jìn)“心”一步

　　——阿格列汀ADA2013高峰會(huì )議紀要

　　編者按：2型糖尿病的新型藥物治療是歷屆ADA年會(huì )關(guān)注的焦點(diǎn)。已有大量的研究證實(shí)，基于GLP-1作用機制的口服用藥DPP-4抑制劑能有效降糖，同時(shí)不增加體重和低血糖風(fēng)險，為T(mén)2DM治療提供了更優(yōu)的選擇?，F有的研究同時(shí)提示，DPP-4抑制劑還具有降壓、降脂等作用，似乎對心血管系統有一定的保護作用。在本屆ADA年會(huì )上，與會(huì )專(zhuān)家從不同角度深入探討了糖尿病領(lǐng)域的治療需求和最新研究進(jìn)展，同時(shí)就現有的循證醫學(xué)證據對目前的新型治療藥物DPP-4抑制劑阿格列汀的作用機制、臨床應用，以及安全性（低血糖、CV保護等）進(jìn)行了詳細和全方位的分析與討論。

　　獨特作用機制——多方位安全降糖的基礎與保障

　　從早在20世紀60年代，研究者發(fā)現“腸促胰素效應”，認識到胰高糖素樣肽1（GLP-1）在2型糖尿?。═2DM）發(fā)生發(fā)展中起的重要的作用，到人們針對性地研制出基于該作用機理的治療T2DM的新型藥物——口服DPP-4抑制劑，目前，大量的循證醫學(xué)研究已證實(shí)，DPP-4抑制劑可通過(guò)多種作用機制發(fā)揮降糖作用，包括葡萄糖濃度依賴(lài)性降糖作用、α及β細胞保護作用、體重減輕功效等，實(shí)現對T2DM患者腸促胰素系統異常的明顯改善作用。

　　在安全性方面上，研究證實(shí)，以腸促胰素為基礎的DPP-4抑制劑在減少低血糖方面擁有絕對的臨床優(yōu)勢。這同樣是基于其獨特的葡萄糖濃度依賴(lài)性促胰島素分泌降糖機理：即只有在血糖水平升高的情況下，DPP-4抑制劑才發(fā)揮降糖作用；而在血糖水平正常時(shí)，則不會(huì )使其進(jìn)一步降低。同時(shí)，現有的研究還提示，DPP-4抑制劑還具有降壓、降脂等作用，似乎對心血管系統有一定的保護作用。其潛在的心血管獲益如獲驗證，將會(huì )給T2DM治療，尤其是心血管并發(fā)癥防治帶來(lái)重大突破。

　　在本屆ADA年會(huì )上，DPP-4抑制劑阿格列汀的臨床有效、安全應用成為大家關(guān)注和討論的熱點(diǎn)。阿格列汀是由日本武田制藥公司開(kāi)發(fā)的一種可口服給藥的DPP-4抑制劑，是第一個(gè)基于DPP-4酶三維結構設計的DPP-4抑制劑。2010年4月日本批準上市。本屆ADA高峰會(huì )議上公布了阿格列汀現有的全球范圍內大型研究數據。

　　T2DM降糖達標的關(guān)鍵——安全、有效

　　ENDURE研究

　　DPP-4抑制劑阿格列汀由于其獨特的作用機理，很快在臨床上顯示出卓越的降糖療效。ENDURE是一項多中心、隨機、雙盲、活性對照研究，旨在評估每日1次阿格列汀和格列吡嗪與二甲雙胍聯(lián)合使用的長(cháng)期安全性和有效性對比?；颊叱跏糎bA1c>7.6%，病程約5.5年，處于病程早期階段。結果顯示，阿格列汀組較格列吡嗪組具有非劣效性，HbA1c差異很小，其效果可持續至104周。104周時(shí)，12.5mg和25mg阿格列汀組HbA1c下降幅度分別為-0.68%和-0.72%，格列吡嗪組為-0.59%。阿格列汀12.5mg、25mg組分別有45.6%、48.5%的患者在104周時(shí)達到HbA1c≤7%，格列吡嗪組為42.8%。同時(shí)，薈萃分析將受試人群分為60歲以上組及60歲以下組，顯示應用阿格列汀的老年患者在治療反應上與年輕人群無(wú)顯著(zhù)差異。

　　低血糖風(fēng)險阿格列汀組低血糖發(fā)生率較低（阿格列汀12.5mg、25mg組僅有2.5%和1.4%的患者至少發(fā)生1次低血糖事件，而格列吡嗪組為23.2%）。且年輕和老年患者間無(wú)明顯差異。老年患者（≥65歲）對其耐受性也較好。

　　體重方面阿格列汀組患者體重出現降低，雖然降低約<1kg，但格列吡嗪組患者體重增加1kg，兩者產(chǎn)生2kg的差異。不良反應無(wú)顯著(zhù)差異。意大利比薩大學(xué)DelPrato教授指出，ENDURE研究證實(shí)，阿格列汀與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)不僅能使更多的患者血糖達標，同時(shí)不會(huì )增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。

　　血脂譜分析研究發(fā)現阿格列汀組患者甘油三酯水平輕度降低，LDL-C輕度降低和HDL-C輕度增高。提示用藥后血脂譜向好的方向發(fā)展。這些血脂譜變化是否最終能轉化為心血管獲益仍有待觀(guān)察。

　　亞洲人群同樣適用的研究數據

　　中國Ⅲ期研究

　　2型糖尿病患者發(fā)病可出現α細胞和β細胞的功能異常，東方人群糖尿病患者β細胞功能下降更加明顯。由中國人民解放軍總醫院潘長(cháng)玉教授牽頭的一項國際多中心、安慰劑對照Ⅲ期研究，是首次在中國大陸、香港和臺灣2型糖尿病人群中評價(jià)阿格列汀的安全性和有效性。研究采用前瞻性隨機、雙盲法，對阿格列?。?5mg，QD）與安慰劑在單用、合并二甲雙胍或合并吡格列酮（伴或不伴二甲雙胍）情況下使用進(jìn)行比較。研究顯示，阿格列汀單藥/聯(lián)合二甲雙胍或吡格列酮（可合并或不合并二甲雙胍）治療16周均顯著(zhù)降低HbA1c，且從第四周即顯著(zhù)降低，療效持續至第16周（圖1，2）。再次顯示了阿格列汀的有效性和安全性。其血脂、胰島素分泌、β細胞功能有利影響的結果與其他研究結果一致。

　　阿格列汀成功的藥理設計是其臨床應用有效性和安全性的基礎和保障。目前的研究數據顯示，阿格列汀在有效性和安全性上，與其他DPP-4抑制劑相當。相較于其他DPP-4抑制劑，阿格列汀對DPP-4的受體選擇性是對DPP-8及DPP-9選擇性的14000倍以上，避免了可能帶來(lái)的額外風(fēng)險。亞洲上市3年以來(lái)，共有491832（病人年）患者的暴露量，這些數據幾乎全部為亞洲人群，也為其提供了充足的安全性數據和保障。

　　心血管安全評估驗證中

　　EXAMINE：CV結局事件研究

　　在糖尿病治療藥物的心血管安全方面，德國B(niǎo)adLauterberg糖尿病中心MichaelNauck教授強調，2型糖尿病患者死于心臟病發(fā)作和卒中很常見(jiàn)，其風(fēng)險比普通人群高3~5倍。因此，對糖尿病治療方法的心血管結局事件進(jìn)行分類(lèi)定位非常重要。EXAMINE是一項大規模、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，旨在評估阿格列汀對伴發(fā)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（急性心肌梗死或不穩定性心絞痛）的5400例T2DM患者心血管轉歸的影響。主要終點(diǎn)為從隨機化到第一次發(fā)生任何MACE復合（包括CV死亡、心肌梗死、卒中）事件的時(shí)間。在本次ADA年會(huì )上，日本武田制藥公司的全球醫學(xué)事務(wù)部總裁詳細介紹了這項研究的背景、設計（圖3）以及進(jìn)展情況。EXAMINE提前一年半結束，結果將于2013年9月的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì )（ESC）發(fā)表。Nauck教授表示，期待阿格列汀的這項研究能證明阿格列汀在心血管方面是安全的，甚至也可能最終證明是具有心血管保護作用。

　　結語(yǔ)

　　DPP-4抑制劑是目前治療T2DM的一類(lèi)新型口服藥物，可通過(guò)葡萄糖濃度依賴(lài)性機制抑制活性GLP-1裂解，促進(jìn)胰島素分泌，保護β細胞，抑制α細胞胰高血糖素分泌，改善胰島功能。阿格列汀在有效降糖的同時(shí)，不增加體重和低血糖風(fēng)險，改善血脂譜，不良反應少。在亞洲人群已有很好的應用基礎，即使對老年患者也有很好的安全性和耐受性。相較于其他DPP-4抑制劑，阿格列汀對DPP-4的選擇性為DPP-8及DPP-9的14000倍以上。臨床使用上，阿格列汀一日一次服用，依從性更好。同時(shí)讓我們期待EXAMINE的結果能夠證實(shí)阿格列汀的CV安全性。這些臨床優(yōu)勢使之成為T(mén)2DM治療的更優(yōu)選擇。