郭曉蕙北京大學(xué)第一醫院

　　胰島功能缺陷和胰島素作用減弱（胰島素抵抗）是2型糖尿病的病理生理基礎。胰島素抵抗作為啟動(dòng)因素促進(jìn)了2型糖尿病血糖受損的進(jìn)展，胰島功能的逐步喪失則決定了2型糖尿病的進(jìn)展。胰島功能缺陷包含β細胞和α細胞兩方面。在正常人中，胰島α細胞分泌的胰高血糖素和β細胞分泌的胰島素是血糖控制的關(guān)鍵激素。胰島素通過(guò)增加葡萄糖的攝取而降低血糖，胰高血糖素通過(guò)增加肝葡萄糖的生成（HGP）和糖原異生而升高血糖。2型糖尿病患者的胰島β細胞和α細胞結構失衡，β細胞/α細胞的比例降低，二者共同導致了高血糖狀態(tài)。

　　2型糖尿病胰島β、α細胞功能缺陷的特點(diǎn)

　　β細胞功能缺陷

　　2型糖尿病的胰島β細胞功能缺陷表現為β細胞含量減少和分泌模式異常。①β細胞含量減少：其主要與細胞凋亡增加有關(guān)，在疾病早期就已經(jīng)出現。研究顯示，空腹血糖調節受損的受試者β細胞數目可減少40%。尸檢研究顯示，與體重匹配的非糖尿病患者相比，非肥胖的糖尿病患者β細胞減少41%，肥胖的糖尿病患者則減少63%。②β細胞分泌模式異常（包括第一時(shí)相分泌減少和延緩、脈沖式分泌消失以及胰島素原/胰島素比值升高等）：正常情況下，β細胞分泌胰島素可分為第一時(shí)相和第二時(shí)相兩個(gè)階段。靜脈輸注葡萄糖后第一時(shí)相胰島素分泌快速達到峰值，并在10min內恢復正常，第一時(shí)相胰島素分泌通過(guò)抑制胰高血糖素的基礎分泌而降低血糖，從而降低肝臟葡萄糖生成。第一時(shí)相分泌減少是早期2型糖尿病的重要特征，研究顯示，糖耐量受損的患者第一時(shí)相胰島素分泌減少約25%。給予葡萄糖后10~20min出現第二時(shí)相胰島素分泌，其可持續數小時(shí)，直至血糖恢復正常。第二時(shí)相胰島素分泌可抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生和增加外周組織葡萄糖攝取，從而調節餐后血糖水平。

　　α細胞功能缺陷

　　近年研究發(fā)現，除β細胞之外，2型糖尿病患者的α細胞功能也存在明顯異常，導致胰高血糖素分泌相對或絕對增多，加重2型糖尿病進(jìn)展。胰高血糖素是肝臟葡萄糖生成的關(guān)鍵調節子。在空腹狀態(tài)下，當血糖濃度低于正常范圍時(shí)，胰高血糖素刺激肝臟葡萄糖生成；在非空腹狀態(tài)，胰高血糖素水平受到胰島素旁分泌作用的抑制使血糖水平穩定在正常范圍。2型糖尿病患者進(jìn)餐時(shí)正常胰高血糖素的抑制作用減弱，胰高血糖素水平升高，導致高胰高血糖素血癥狀態(tài)。

　　全面糾正胰島功能缺陷，維格列汀針對2型糖尿病發(fā)病機制

　　腸促胰素（包括GLP-1和GIP）是由腸道釋放入血的胃腸激素，它在人體可發(fā)揮多種作用，包括調節胰島素和胰高血糖素的分泌。2型糖尿病患者的活性GLP-1濃度下降，加劇了胰島素和胰高血糖素分泌缺陷。DPP-4抑制劑可通過(guò)選擇性抑制DPP-4酶的活性，減少內源性GLP-1的降解，改善胰島內分泌細胞的功能缺陷。

　　維格列汀改善β細胞功能和胰島素敏感性

　　嚙齒類(lèi)動(dòng)物的胰島β細胞模型研究發(fā)現，維格列汀可以增加β細胞復制，減少β細胞凋亡。日本學(xué)者InabaW等人給予4周齡GK大鼠維格列汀15mg/kg每天兩次干預。18周后，使用免疫組化法和形態(tài)學(xué)分析β細胞和α細胞形態(tài)和細胞增殖及死亡。結果發(fā)現，維格列汀提高β細胞和α細胞增殖，增加周?chē)律葝u細胞數目。其結論認為，早期起始維格列汀治療改善GK大鼠的糖耐量和胰島素分泌。近期發(fā)表于《糖尿病肥胖與代謝雜志》的一項研究顯示，二甲雙胍單藥治療的患者隨機聯(lián)合格列美脲與維格列汀治療24周后，維格列汀治療組的胰島素原/胰島素比值顯著(zhù)下降，而格列美脲組無(wú)顯著(zhù)變化。這一研究表明，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀治療能夠恢復β細胞胰島素原與胰島素分泌的比例失調。

　　AhrénB等人觀(guān)察了二甲雙胍單藥治療的2型糖尿病患者聯(lián)合維格列汀或安慰劑治療52周后胰島β細胞功能和胰島素敏感性的變化。52周后，維格列汀組與安慰劑組相比胰島素分泌和胰島素敏感性均明顯提高，維格列汀組與胰島素敏感性相關(guān)的胰島素分泌（適應指數）顯著(zhù)增加，而安慰劑組降低（組間差異3.2±1.0，P=0.040）。該研究結果顯示，二甲雙胍聯(lián)合維格列汀可以在52周內持續改善胰島β細胞功能和胰島素敏感性。

　　維格列汀改善α細胞功能和敏感性

　　2型糖尿病患者的α細胞對血糖的應答能力降低，進(jìn)餐之后，胰島素分泌延遲或減低的同時(shí)，胰高血糖素也不能被正常抑制。DPP-4抑制劑維格列汀可以抑制α-細胞胰高血糖素分泌的不適當升高，其通過(guò)升高GLP-1，一方面直接抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，另一方面通過(guò)刺激胰島δ細胞分泌生長(cháng)抑素，刺激β細胞分泌胰島素發(fā)揮間接抑制作用。BalasB等人開(kāi)展的一項隨機、雙盲研究發(fā)現，與晚餐前給予安慰劑相比，維格列汀治療組胰高血糖素的抑制作用高5倍（P<0.02），作用可持續整夜，提示維格列汀有改善2型糖尿病患者血糖的益處（圖1）。

　　維格列汀早期應用具有延緩糖尿病進(jìn)展的潛力

　　BalasB等人研究顯示，接受維格列汀治療的2型糖尿病患者餐后和夜間葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌率（InsulinSecretoryRate，ISR）和ISR濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積/葡萄糖曲線(xiàn)下面積的比值（ISR/G）均顯著(zhù)增加。Mari等人在早期2型糖尿病患者的研究發(fā)現，維格列汀治療2年，停止治療4周后，β細胞功能改善仍可以持續存在，與2年前相比，ISR/G增加了3.2pmol/min/Mm（P=0.058），表明維格列汀具有延緩β細胞功能惡化的潛力（圖2）。另外，發(fā)表于DiabetesCare的一項為期12周的隨機、雙盲、平行研究結果顯示，維格列汀治療促進(jìn)IGT患者的GLP-1和GIP分泌，抑制胰高血糖素分泌，使IGT患者的血糖波動(dòng)幅度降低32%，顯著(zhù)改善β細胞功能（ISR/G=6.4±2.0pmol/min/m2/L），且不增加不良事件發(fā)生率，也不引發(fā)低血糖事件。

　　小結

　　胰島β細胞和α細胞功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節，理想的糖尿病治療方法應當能夠減緩或阻止胰島功能的惡化。DPP-4抑制劑維格列汀能夠全面改善胰島細胞功能缺陷，早期應用有可能延緩糖尿病進(jìn)展，因此應用前景良好，其長(cháng)期療效尚有待大量臨床研究的檢驗。