編者按

　　β細胞胰島素分泌功能缺陷是2型糖尿病發(fā)病的中心環(huán)節之一。恰逢新型餐時(shí)胰島素促泌劑米格列奈鈣成功進(jìn)入新版國家醫保目錄之際，《國際糖尿病》特邀首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院藥學(xué)部趙志剛教授從藥理學(xué)角度對新型胰島素促泌劑的作用優(yōu)勢進(jìn)行了專(zhuān)業(yè)解析。

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　　趙志剛首都醫科大學(xué)附屬北京天壇醫院

　　早相的重要性以及胰島素促泌劑針對病理生理核心

　　β細胞分泌缺陷和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個(gè)主要環(huán)節。研究發(fā)現，早相胰島素分泌缺陷是導致餐后高血糖的重要原因。格列奈類(lèi)促泌劑直接刺激胰島β細胞分泌胰島素，其最大特點(diǎn)是改善早相胰島素分泌，起效快、作用時(shí)間短，以降低餐后血糖為主，且低血糖風(fēng)險小、受腎功能影響小。

　　新型生理模式胰島素促泌劑米格列奈鈣的藥理學(xué)特點(diǎn)

　　自20世紀50年代第一代磺脲類(lèi)誕生以來(lái)，歷經(jīng)50余年發(fā)展，格列奈類(lèi)促泌劑米格列奈鈣于2004年問(wèn)世。與磺脲類(lèi)及其他格列奈類(lèi)促泌劑相比，米格列奈鈣獨特的藥理學(xué)特點(diǎn)使之在降糖治療方面更有優(yōu)勢。

　　分子構效磺脲類(lèi)藥物如格列本脲的分子結構由磺脲基團和氯茴苯酸組成。后來(lái)研發(fā)的有些格列奈類(lèi)藥物雖然不具有磺脲基團，但在分子結構上仍與格列本脲相似，結合位點(diǎn)較多，選擇性稍差。而米格列奈鈣則是從化合物庫中隨機篩選出的，主要與胰島β細胞Kir6.2/SUR1受體結合，受體親和力和選擇性高于其他格列奈類(lèi)藥物。

　　促泌曲線(xiàn)磺脲類(lèi)藥物如格列本脲不影響早相胰島素分泌，而米格列奈鈣不僅有效改善早相胰島素分泌，其促泌曲線(xiàn)還與模擬正常生理的胰島素分泌曲線(xiàn)具有非常高的吻合度，沒(méi)有“拖尾”現象（圖1）。這說(shuō)明米格列奈鈣的促泌模式符合生理模式。

　　圖1.不同胰島素促泌劑的促泌曲線(xiàn)

　　促泌機制現有胰島素促泌劑均通過(guò)與胰島β細胞膜ATP依賴(lài)鉀（KATP）通道的磺脲類(lèi)受體1（SUR1）結合，促使KATP通道關(guān)閉，從而刺激內源性胰島素分泌。促胰島素分泌的差異取決于不同藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性、與SUR1結合的親和力以及解離速度。米格列奈鈣主要通過(guò)兩種作用途徑促進(jìn)胰島素分泌，其促進(jìn)胰島素分泌具有“快開(kāi)-快閉”的特點(diǎn)（圖2）。第一種途徑是與胰島β細胞上的Kir6.2/SUR1結合，關(guān)閉KATP通道，引起Ca2+內流，導致囊泡脫顆粒，胰島素釋放。第二種途徑則是進(jìn)入β細胞，激活內質(zhì)網(wǎng)Ryanodine受體，從而釋放Ca2+，導致囊泡脫顆粒，胰島素釋放。

　　圖2.米格列奈鈣促胰島素分泌的作用途徑

　　藥代動(dòng)力學(xué)米格列奈鈣主要經(jīng)UGT1A9和UGT1A3代謝，極少量經(jīng)CYP2A9代謝，因此與P450酶系的誘導劑或抑制劑的相互作用較少，藥物相互作用所致蓄積和低血糖風(fēng)險大大降低（圖3）。米格列奈鈣的血藥濃度達峰快、起效快。研究顯示，健康成年男性臨餐前5分鐘單次口服米格列奈鈣5mg、10mg和20mg，給藥后15分鐘左右即達到最高血藥濃度，半衰期約1.2小時(shí)（圖4）。在低血糖發(fā)生風(fēng)險方面，米格列奈鈣的低血糖風(fēng)險與安慰劑相似。

　　圖3.米格列奈鈣不依賴(lài)P450酶系代謝，藥物相互作用風(fēng)險少

　　圖4.米格列奈鈣的血藥濃度達峰快、起效快

　　米格列奈鈣從基礎到臨床表現

　　研究發(fā)現，新診斷2型糖尿病患者使用米格列奈鈣治療，餐后血糖降幅更大，HbA1c達標率更高，更顯著(zhù)改善血糖波動(dòng)。一項日本上市后調查顯示，米格列奈鈣治療老年患者（≥65歲）低血糖發(fā)生率與<65歲人群無(wú)明顯差異。合并肝/腎疾病的2型糖尿病患者使用米格列奈鈣也不增加低血糖風(fēng)險。米格列奈鈣治療血液透析2型糖尿病患者，可使HbA1c降低1.1%。米格列奈鈣在CKD3期、4期或腎移植患者中應用無(wú)需調整劑量；在透析患者中應用從低劑量起始，餐前5mg。而且，研究發(fā)現米格列奈鈣治療后，肝、腎功能評估指標未見(jiàn)明顯變化。

　　米格列奈鈣作為一種餐時(shí)血糖調節劑，促泌作用與進(jìn)餐后血糖水平相關(guān)，服用方便，吃飯吃藥（餐前5分鐘內口服），可根據治療效果調整劑量。鑒于米格列奈鈣的結合受體快開(kāi)快閉，促泌快起快落，恢復生理模式早相胰島素分泌等藥理學(xué)特點(diǎn)，其低血糖發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)降低，這對于控制餐后血糖，尤其用于老年人群和飲食不規律的中年人群，是一種非常好的胰島素促泌劑。本次更新的國家醫保目錄將米格列奈鈣納入其中，是對其降糖作用的一大肯定，也為糖尿病患者和臨床醫生進(jìn)行降糖治療帶來(lái)了更多選擇。