編者按

　　2016年12月，荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)的MarkM.Smits等人在DiabetesResearchandClinicalPractice上發(fā)表的一項研究評估了胰高血糖素樣肽（GLP）-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及二肽基肽酶（DPP）-4抑制劑對超重2型糖尿?。?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.gunswipe.com/tnbpd/tnblx/2x/' target='_blank'>T2DM）患者餐后血液動(dòng)力學(xué)的影響。結果顯示，急性輸注艾塞那肽可預防進(jìn)餐誘導的舒張壓下降，從而使伴有餐后低血壓的患者獲益，對餐后心肌缺血風(fēng)險較高的患者可能有益?，F將研究介紹如下。

　　一、研究背景和目的

　　餐后低血壓（PPH）是由于進(jìn)餐引起的血壓變化，即餐后2h內收縮壓（SBP）比餐前下降>20mmHg，主要表現為頭昏目眩、暈厥、心絞痛、心肌梗死和卒中。PPH常見(jiàn)于2型糖尿病患者，目前其藥物治療尚處于臨床探索階段。新型降糖藥GLP-1受體激動(dòng)劑及DPP-4抑制劑被廣泛用于治療2型糖尿病，其中GLP-1受體激動(dòng)劑可通過(guò)葡萄糖濃度依賴(lài)性方式促進(jìn)胰島素釋放和抑制胰高糖素釋放來(lái)降低餐后高血糖。近期的研究顯示，基于GLP-1的治療可能影響餐后血液動(dòng)力學(xué)，從而具有潛在治療PPH的效應。該項研究對GLP-1受體激動(dòng)劑（艾塞那肽和利拉魯肽）及DPP-4抑制劑對超重2型糖尿病患者餐后血液動(dòng)力學(xué)的影響進(jìn)行了評估。

　　二、研究方法

　　該隨機、安慰劑對照、雙盲臨床研究共計入選57例2型糖尿病患者[平均年齡為62.8±6.9歲，平均體重指數（BMI）為31.8±4.1kg/m2，平均糖化血紅蛋白（HbA1c）為7.3%±0.6%]，輸注艾塞那肽或安慰劑進(jìn)行即刻干預或是采用利拉魯肽、西格列汀或安慰劑干預12周。于空腹及標準餐后分別采用示波技術(shù)及指端光電容積描記儀評估全身血液動(dòng)力學(xué)，采用壓力測量?jì)x評估血管硬度，采用心率變異性評估交感神經(jīng)系統（SNS）活性。

　　三、研究結果

　　研究發(fā)現，不論是即刻干預還是長(cháng)期干預期間，安慰劑干預時(shí)患者的餐后血壓均降低；所有治療藥物均可顯著(zhù)降低餐后血糖。即刻干預研究中，與安慰劑相比，艾塞那肽可分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，使心臟指數降低0.6L/min/1.73m2（P均<0.001）；但對收縮壓、增強指數及SNS活性無(wú)影響（如圖1）。為期12周干預研究中，與安慰劑相比，利拉魯肽對餐后血液動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，而西格列汀可分別使舒張壓降低3.5mmHg（P=0.050），使血管阻力降低309.9dyn*s/cm5/1.73m2（P=0.013），使心臟指數降低0.3L/min/1.73m2（P=0.040）；但是，利拉魯肽及西格列汀均對SNS活性及增強指數無(wú)影響（如圖2）。

　　圖1.艾塞那肽和安慰劑急性輸注對餐后血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標的影響

　　圖2.利拉魯肽、西格列汀及安慰劑干預12周對餐后血液動(dòng)力學(xué)指標的影響

　　四、機制探討

　　該項研究評估了基于GLP-1的治療對2型糖尿病患者餐后血液動(dòng)力學(xué)及自主神經(jīng)系統活性的影響。就急性輸注而言，艾塞那肽對收縮壓無(wú)影響，但可通過(guò)減少血管阻力及心輸出量的降低，減少進(jìn)餐誘導的舒張壓降低，對餐后心肌缺血風(fēng)險較高的患者可能有益。就長(cháng)期干預而言，利拉魯肽干預12周對餐后血液動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，西格列汀干預12周則可通過(guò)進(jìn)一步降低血管阻力及減少心輸出量的代償，從而加劇進(jìn)餐誘導的餐后舒張壓降低。

　　研究者分析認為，艾塞那肽急性輸注可影響餐后血液動(dòng)力學(xué)而利拉魯肽長(cháng)期干預對餐后血液動(dòng)力學(xué)無(wú)影響可能有以下幾個(gè)方面的原因：①GLP-1受體激動(dòng)劑急性輸注及長(cháng)期應用對心率及血壓的影響有所不同（急性輸注可增加心率及血壓，長(cháng)期應用增加心率、降低血壓）；②利拉魯肽與艾塞那肽之間存在差異，兩者雖均為GLP-1受體激動(dòng)劑但與GLP-1的同源性及半衰期均有所差異（艾塞那肽及利拉魯肽與GLP-1的同源性分別為53%和97%；半衰期分別為2.4小時(shí)和13小時(shí)）；③GLP-1受體激動(dòng)劑急性輸注或短期應用會(huì )抑制胃排空，而長(cháng)期應用無(wú)上述作用；④艾塞那肽與利拉魯肽的代謝效應存在差異，前者可減少腸道葡萄糖的吸收及血漿葡萄糖波動(dòng)，進(jìn)而減少患者對胰島素分泌的相對需要，后者對葡萄糖吸收無(wú)影響，并會(huì )刺激胰島素的分泌。就西格列汀而言，其可降低餐后血管阻力及舒張壓。鑒于心肌灌注主要發(fā)生于舒張期，從理論上來(lái)說(shuō)，西格列汀有可能會(huì )減少餐后心肌灌注。

　　五、研究結論

　　2型糖尿病患者餐后舒張壓下降比收縮壓下降更為顯著(zhù)，該研究提示，急性輸注艾塞那肽可預防進(jìn)餐誘導的舒張壓下降，長(cháng)期應用利拉魯肽對餐后血液動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，長(cháng)期應用西格列汀則會(huì )進(jìn)一步加劇進(jìn)餐誘導的血壓下降。研究者認為，該項研究結果提示，短效GLP-1受體激動(dòng)劑而非長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑或DPP-4抑制劑可能對伴有餐后低血壓的患者有益。

　　專(zhuān)家點(diǎn)評

　　梁自文

　　第三軍醫大學(xué)西南醫院

　　中國約有1.1億糖尿病患者，其中41.8%的2型糖尿?。═2DM）患者合并高血壓病，而血壓控制不佳可顯著(zhù)增加心衰、心梗、卒中等心血管并發(fā)癥的風(fēng)險。因此，合理控制T2DM患者血壓可帶來(lái)多種獲益。傳統降糖藥僅滿(mǎn)足于降低血糖，未能全面控制糖尿病中的心血管危險因素，其中某些甚至還會(huì )增加心血管風(fēng)險。而近年上市的胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在有效降糖的同時(shí)還顯示出心血管保護作用，因而其受到廣泛關(guān)注。

　　大量臨床證據表明，GLP-1RA具有降壓作用，該作用主要影響收縮壓（SBP）[1]。一項薈萃分析顯示，與安慰劑相比，艾塞那肽組SBP降低2.8mmHg；與胰島素相比，艾塞那肽組SBP降低3.7mmHg[2]。國內一項研究[3]還顯示，GLP-1RA可降低糖尿病伴高血壓患者的血壓變異性。究其原因可能是GLP-1RA通過(guò)減輕體重、促進(jìn)尿鈉排泄、舒張血管、直接作用于中樞系統等機制使血壓降低。

　　餐后低血壓（PPH）是一種常見(jiàn)的老年疾病，糖尿病患者中PPH的發(fā)病率為37%[4]，其發(fā)病可能主要與合并自主神經(jīng)病變、胃排空功能紊亂及血糖、胰島素和胰高血糖素樣肽水平異常有關(guān)。那么GLP-1RA是否會(huì )進(jìn)一步降低糖尿病患者餐后血壓從而產(chǎn)生不利影響呢？本研究正好打消了此種顧慮，其結果顯示，短效GLP-1RA艾塞那肽（而非長(cháng)效GLP-1RA）分別使餐后舒張壓及血管阻力增加6.7mmHg和683.6dyn*s/cm5/1.73m2，這可能對PPH患者有益。這一結果填補了GLP-1RA對餐后血壓影響的空白，證明短效GLP-1RA在降低SBP的同時(shí)減少了PPH風(fēng)險，在降糖之外還為安全控制糖尿病患者的血壓提供了保證。

　　專(zhuān)家簡(jiǎn)介

　　梁自文教授，第三軍醫大學(xué)西南醫院內分泌科主任、碩導，美國耶魯大學(xué)內科博士后訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者，重慶市醫學(xué)會(huì )糖尿病足學(xué)組組長(cháng)，重慶市醫學(xué)會(huì )內分泌、糖尿病、骨質(zhì)疏松專(zhuān)委會(huì )副主委，中國醫師協(xié)會(huì )內科教育委員會(huì )委員，中華醫學(xué)會(huì )脂代謝學(xué)組委員，中華醫學(xué)會(huì )糖尿病足與周?chē)懿W(xué)組委員。主持國家自然科學(xué)基金4項，發(fā)表SCI論文15篇，獲軍隊醫療成果二等獎1項。