藥物過(guò)敏不僅可引起廣泛的皮損，如剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等，還可出現發(fā)熱、淋巴結腫大等癥狀。隨著(zhù)病毒學(xué)、細胞免疫學(xué)及分子遺傳學(xué)的發(fā)展，學(xué)者們發(fā)現藥物過(guò)敏還可以誘發(fā)多種疾病，現報道藥物過(guò)敏反應后暴發(fā)1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes，F1D)一例。

病例資料

　　患者楊××，男，33歲。2010年12月10日因服用“散利痛”后出現周身皰疹，就診于天津醫科大學(xué)總醫院皮膚科，診斷“剝脫性皮炎”，給予甲潑尼松28 mg，每日一次，1周后開(kāi)始每周減4 mg至停用。應用甲潑尼松后每日監測空腹及餐后血糖，第10天發(fā)現空腹血糖7 mmol/L，建議飲食控制；服用甲潑尼松第30天出現煩渴、惡心、嘔吐，于2011年1月12日就診于我院，查血糖33 mmol/L，尿酮體3+，尿糖4+，以“糖尿病酮癥”入院。既往體檢及應用甲潑尼松之前血糖正常，發(fā)病前體質(zhì)指數（BMI）26 kg/m2，否認糖尿病家族史。

　　入院查體：體溫：36.8 ℃，血壓：110/75 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），呼吸：20次/min，脈搏：102次/min，顏面潮紅，蜷縮體位，神清語(yǔ)明，查體合作，雙肺呼吸音粗，心率：102次/min，律齊，心音低鈍，第一心音減弱，腹軟，無(wú)壓痛，雙下肢無(wú)水腫，雙足皮膚脫屑，足背動(dòng)脈搏動(dòng)可。BMI：24 kg/m2。

　　實(shí)驗室及特殊檢查：入院第一天檢查：白細胞 15.0×109/L（↑）,中性粒8.4×109/L（↑），淋巴細胞 6.0×109/L（↑），二氧化碳結合力 18.2 mmol/L（↓），氧分壓125 mm Hg，二氧化碳分壓26 mm Hg，血pH值7.25，尿酮體3+，尿糖4+，糖化血紅蛋白(HbA1c)8.2%，血鉀 4.65 mmol/L ，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白、肝功、腎功、血脂正常。

　　治療：入院后立即給予糾酮補液治療，經(jīng)過(guò)2 d的持續補液，予小劑量靜脈胰島素應用，酮體轉為陰性，血糖明顯下降，患者一般狀態(tài)恢復，入院后第3天復查上述指標正常。改為皮下注射生物合成人胰島素（諾和靈R）聯(lián)合精蛋白生物合成人胰島素（諾和靈N）注射治療，血糖平穩，患者因工作原因住院第9天強烈要求出院，出院診斷“類(lèi)固醇糖尿病合并酮癥酸中毒”，治療方案及血糖變化見(jiàn)表1。

　　第二次入院：出院后一直應用諾和靈N和三餐前諾和靈R皮下（總量60 U）注射，未系統監測血糖變化；2012年2月10日因故中斷胰島素注射，再次出現煩渴、惡心、嘔吐癥狀，立即就診我院，經(jīng)查體和實(shí)驗室檢查后診斷“糖尿病酮癥酸中毒”，予持續補液、小劑量胰島素糾正酮癥后，給予4次皮下胰島素注射治療，最終方案：諾和靈R早22 U、午16 U、晚10 U餐前皮下注射，來(lái)得時(shí)22 U睡前皮下注射，血糖波動(dòng)較大，餐前最低可達4.9 mmol/L，餐后最高可達19.7 mmol/L。本次入院檢查胰島素抗體（IAA）陽(yáng)性、胰島細胞抗體（ICA）陽(yáng)性，谷氨酸脫羧酶抗體（GAD65）陰性，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）以及胰島素和C肽釋放試驗結果(表2)。

　　半年后2012年8月3日再次就診：一般狀態(tài)可，消瘦明顯，體重下降20 kg，未再發(fā)生酮癥，但血糖一直控制較差，維持4次胰島素降糖方案，胰島素總量達70~76 U/d。1年后門(mén)診復查OGTT以及胰島素和C肽釋放試驗（表2），血糖控制仍不佳，且血糖波動(dòng)較大，餐前血糖最低可達2.9 mmol/L，餐后最高可達21.7 mmol/L。調整降糖方案為來(lái)得時(shí)28 U聯(lián)合三餐前諾和銳22-10-16 U，空腹血糖控制在7 mmol/L，餐后控制在11 mmol/L，血糖波動(dòng)幅度減輕。

討論

　　類(lèi)固醇糖尿病是指由于體內糖皮質(zhì)激素過(guò)多(腎上腺皮質(zhì)過(guò)度分泌或外源給予) 所致的一種糖代謝障礙，屬于特殊類(lèi)型糖尿病。應用糖皮質(zhì)激素前無(wú)糖尿病及糖耐量異常，在糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中出現血糖升高，并達到糖尿病標準者即可診斷為類(lèi)固醇性糖尿病。糖皮質(zhì)激素致糖尿病的發(fā)生過(guò)程與 2型糖尿病相似，均具備由糖耐量完全正常-糖耐量異常-糖尿病的發(fā)展階段，與2型糖尿病不同的是，其病情發(fā)展較快，且具有可逆性［1］。類(lèi)固醇糖尿病的癥狀通常于停藥48 h后明顯緩解甚至消失，臨床上?？捎^(guān)察到隨糖皮質(zhì)激素減量或停用，糖尿病逐漸緩解的現象，個(gè)別患者糖尿病持續存在，但血糖控制較容易。其血糖分布特點(diǎn)為餐后血糖較高，而由于內源性皮質(zhì)醇分泌被抑制，在凌晨4點(diǎn)至上午10點(diǎn)期間缺少內源性糖皮質(zhì)激素的糖異生作用，而此時(shí)血糖可偏低。

　　本例患者是在應用糖皮質(zhì)激素過(guò)程中發(fā)生的糖尿病，血糖監測顯示夜間血糖偏低符合類(lèi)固醇糖尿病特點(diǎn)，且第一次住院時(shí)間短未進(jìn)行胰島功能等相關(guān)檢查，故診斷為類(lèi)固醇糖尿病。但類(lèi)固醇糖尿病一般隨著(zhù)激素的減量或停用血糖可逐漸恢復正常，即使不能恢復，血糖一般控制較容易，且胰島功能顯示應該以胰島素抵抗為主而不是缺乏，IAA、ICA陰性，根據該患者第二次入院檢查和隨訪(fǎng)發(fā)現其不符合類(lèi)固醇糖尿病的轉歸。

　　F1D是日本學(xué)者Imagawa等［2］2000年提出的1型糖尿病的新亞型。目前對F1D的報道多集中在黃種人群［3］ ，在白人中鮮有報道［4］ 。F1D的診斷標準是：高血糖癥狀1周內出現酮癥或酮癥酸中毒；空腹血清C肽<0.1 nmol/L和餐后2 h C肽<0.17 nmol/L；首次血糖>16 mmol/L和HbAlc<8.5％，以上三條全部符合可以診斷［2］ 。嚴重高血糖、高血糖水平與HbA1c水平不匹配、酮癥酸中毒、胰島功能迅速衰竭，是F1D的重要特征。重新審視該病例，其發(fā)病特點(diǎn)及輔助檢查均支持F1D特點(diǎn)，其隨訪(fǎng)血糖及治療情況亦符合該病特點(diǎn)，故更正診斷為F1D。

　　F1D多與病毒感染有關(guān)，藥物過(guò)敏導致的國內報道不多，僅有頭孢氨芐霉素過(guò)敏導致F1D1例［5］，臺灣有報道藥物過(guò)敏綜合征致F1D1例［6］，國外文獻報道多種藥物導致藥物過(guò)敏綜合征可導致F1D，其發(fā)病機制可能與人類(lèi)皰疹病毒-6的激活有關(guān)，尤其是糖皮質(zhì)激素的應用可能會(huì )促進(jìn)人類(lèi)皰疹病毒-6的激活；也有報道指出藥物過(guò)敏反應中的過(guò)敏原和化學(xué)結構、構型與胰島β細胞酷似，該抗原產(chǎn)生的抗體針對胰島β細胞發(fā)生免疫攻擊而導致胰島功能的衰竭［7］ 。另有文獻指出暴發(fā)的1型糖尿病可能與Toll樣受體9（TLR9）, e74-樣因子4（ELF4） 和 白介素1受體輔助蛋白（IL1RAP）基因的表達改變有關(guān)［8］ 。關(guān)于F1D中自身免疫反應是否參與了發(fā)病，說(shuō)法不一，本病例檢測到IAA 和ICA 陽(yáng)性，在一定程度上提示自身免疫反應可能也參與了發(fā)病。綜上所述，臨床遇到嚴重藥物過(guò)敏反應，應警惕F1D的可能，有藥物過(guò)敏或病毒感染者，可盡早檢測胰島素以外的相關(guān)抗體。