DPP-4抑制劑

　　心血管安全性待進(jìn)一步驗證

　　盡管已有研究均表明，總體來(lái)看DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性，但SAVOR研究發(fā)現沙格列汀升高因心衰住院風(fēng)險。2014年在美國心臟病學(xué)會(huì )（ACC）年會(huì )上公布的EXAMINE研究亞組分析結果顯示，與安慰劑相比，阿格列汀不增加心血管死亡和突發(fā)心臟死亡。另一項分析顯示，在2型糖尿病合并急性冠脈綜合征（ACS）的患者中，阿格列汀組和安慰劑組復合終點(diǎn)（全因死亡、非致死性心梗和卒中、不穩定性心絞痛所致緊急血運重建、因心衰住院）發(fā)生率相似。其中，阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發(fā)生率分別為3.1%和2.9%（風(fēng)險比為1.07）。此外，有心衰史/有心衰標志物異常的患者使用阿格列汀不會(huì )導致新發(fā)心衰和心衰惡化。

　　那么DPP-4抑制劑的心血管安全性如何？臨床醫師在處方DPP-4抑制劑時(shí)應如何權衡利弊？

　　DPP-4抑制劑因具有對α、β細胞的雙重作用而成為新型口服降糖藥物。近年多項臨床隨機對照試驗、薈萃分析結果均已表明DPP-4抑制劑具有良好的心血管安全性，甚至可降低心血管事件發(fā)生率。

　　SAVOR-TIMI53和EXAMINE研究納入人群均為合并明確心血管病或多個(gè)高危因素的2型糖尿病患者，結果顯示，DPP-4抑制劑組的心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的復合終點(diǎn)發(fā)生率與安慰劑組相似，表明DPP-4抑制劑并未增加心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險，從而為這類(lèi)藥物的心血管安全性提供了強有力的循證醫學(xué)證據。但在SAVOR研究中發(fā)現沙格列汀組因心衰住院的患者比例高于安慰劑組（3.5%對2.8%；P=0.007），不過(guò)沙格列汀對心衰所致的死亡率沒(méi)有影響，目前尚沒(méi)有明確的機制對此進(jìn)行解釋?zhuān)R床上仍應該保持警惕。EXAMINE研究亞組分析顯示阿格列汀組和安慰劑組因心衰住院的發(fā)生率分別為3.1%和2.9%，兩組之間沒(méi)有統計學(xué)差異。兩項研究入組人群年齡分布、病程、既往有心衰患者比例以及干預藥物均不同，故橫向比較時(shí)不能忽視其他變量對研究結論的影響。

　　涵蓋中國人群、旨在評估西格列汀心血管安全性的臨床研究（TECOS）正在全球38個(gè)國家進(jìn)行，而關(guān)于利格列汀心血管結局的CAROLINA研究結果預期將在2018年后發(fā)布。隨著(zhù)越來(lái)越多臨床試驗結果的揭曉，我們將得到更多關(guān)于DPP-4抑制劑心血管安全性（包括心衰）的循證醫學(xué)證據，有助于多角度、多方位評價(jià)其安全性。

　　基于DPP-4抑制劑對α、β細胞具有雙重作用的特性，其降糖療效、低血糖風(fēng)險小等作用毋庸置疑。臨床醫師在處方此類(lèi)藥物時(shí)，還要兼顧患者的心功能狀況及其相關(guān)檢測指標，最大限度地發(fā)揮這類(lèi)藥物的優(yōu)勢，規避不良事件的發(fā)生。

　　2GLT-2抑制劑

　　連續獲批上市

　　繼首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白（SGLT-2）抑制劑卡格列凈（Canagliflozin）于2013年被美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市后，2014年1月和8月，達格列凈（Dapagliflozin）和艾格列凈（Empagliflozin）相繼獲得FDA批準上市。目前該類(lèi)降糖藥中的Luseogliflozin、Tofogliflozin和Ertugliflozin處于研發(fā)后期階段。

　　SGLT-2抑制劑使尿糖排出增加，滲透性利尿是否會(huì )增加泌尿生殖道感染，以及多尿是否會(huì )增加鈉、鈣丟失而引起低血壓及骨質(zhì)疏松？在心血管風(fēng)險方面是否安全？是否增加腫瘤的發(fā)生及造成肝臟損害？

　　SGLT-2抑制劑是一種新型抗高血糖藥物，它可以高選擇性地抑制SGLT-2、特異性抑制濾過(guò)葡萄糖在腎小管的重吸收、增加尿中葡萄糖排泄、不依賴(lài)于胰島素直接有效地降低血糖。在糖尿病病程各個(gè)時(shí)期、甚至胰島β細胞功能已衰竭的患者中也可有效降糖。該類(lèi)藥物低血糖事件發(fā)生率低，且具有一定減輕體重、降低血壓的效果。在其他治療方案已失效的情況下，加用該類(lèi)藥物仍可有效地發(fā)揮作用。

　　達格列凈是SGLT-2抑制劑的一種，目前已在歐美國家上市。達格列凈用于中國2型糖尿病治療的申請已經(jīng)提交，正在等待審批。

　　尿中葡萄糖排出增加是否增加泌尿系感染風(fēng)險是人們關(guān)注的問(wèn)題之一?，F有資料顯示，與安慰劑相比，達格列凈2.5mg沒(méi)有增加泌尿系感染率，5mg和10mg組泌尿系感染率輕度升高。但大部分泌尿系感染為輕至中度，且對標準抗感染治療有效，很少患者因此而停止或中斷治療。

　　臨床研究顯示達格列凈并沒(méi)有影響血清電解質(zhì)濃度。達格列凈治療24周后，患者平均血鈉、鉀、鈣、碳酸氫鹽和氯化物水平未發(fā)生有臨床意義的改變。達格列凈沒(méi)有影響鈣離子代謝，沒(méi)有因此造成骨質(zhì)疏松。

　　一項雙盲、安慰劑對照研究顯示，與安慰劑比較，在經(jīng)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，達格列凈治療102周后對骨形成及再吸收標志物或骨礦物質(zhì)密度無(wú)影響。血清鈣、甲狀旁腺素和25-羥維生素D水平均未發(fā)生有臨床意義的變化。

　　達格列凈降低血壓最高達5mmHg,但很少引起低血壓。達格列凈對血脂有影響，可使低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇均有一定水平升高，但不能僅憑絕對值高低得出達格列凈對血脂有不利影響的結論，更不能僅憑對血脂結果來(lái)判斷其對心血管安全性的影響。目前數據顯示達格列凈不增加心血管事件風(fēng)險。

　　有關(guān)達格列凈與腫瘤發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，雖然格列凈與對照組間膀胱癌和乳腺癌發(fā)生率不同，但在研究中，所有膀胱癌患者均在起始治療2年內診斷出，乳腺癌均在達格列凈起始治療1年內診斷出，這提示可能很多個(gè)案在之前就存在膀胱癌或乳腺癌，難以明確是否與達格列凈治療有關(guān)。在中國進(jìn)行的為期24周的研究中，達格列凈治療組患者未發(fā)生腎盂腎炎、腎功能衰竭或惡性腫瘤不良事件。

　　關(guān)于肝臟損害，總體而言，達格列凈和對照藥之間未發(fā)現肝臟不良事件和肝臟實(shí)驗室檢測結果有顯著(zhù)差異。達格列凈的毒理學(xué)試驗未提示肝臟毒性結果。

　　對于新藥物，人們除了關(guān)注其有效性以外，安全性更是需要關(guān)注的問(wèn)題。隨著(zhù)時(shí)間的推移、藥物暴露量的增加，關(guān)于其安全性的數據會(huì )不斷被補充完善。目前認為，達格列凈作為飲食和運動(dòng)基礎上的補充治療，對成年2型糖尿病患者改善血糖控制的效益超出其風(fēng)險。