病史摘要

　　男，64歲，退休干部。系“皮膚瘙癢2月，視力下降2周”門(mén)診就診。無(wú)多尿、口干多飲、多食、體重降低。先后就診皮膚科、眼科門(mén)診，皮膚科診斷為“皮膚瘙癢癥”，治療效果不理想。眼科門(mén)診檢查提示為雙眼輕度白內障，眼底未見(jiàn)明顯病變。既往有高血壓病史8年，高脂血癥5年，一直不正規口服降壓藥物和調脂藥物。去年體檢空腹血糖5.8mmol/L，餐后血糖未測。哥哥患2型糖尿病。

　　體檢

　　身高168cm，體重78kg，體質(zhì)指數27.9kg/m2，腰圍90cm，臀圍88cm，腰臀比1.02，血壓160/96mmHg，全身皮膚未見(jiàn)皮疹，兩肺(-)，心臟相對濁音界不大，心率82次/分，律齊，腹軟，肝脾肋下未及，雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)對稱(chēng)。

　　輔助檢查

　　空腹血糖6.9mmol/L，甘油三酯2.1mmol/L，膽固醇6.3mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.65mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.0mmol/L，肝腎功能正常。

　　尿常規

　　尿糖(-)，蛋白(-)。

　　75g口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗

　　空腹血糖6.5mmol/L，餐后2h血糖13.9mmol/L，空腹胰島素22.4mIU/L，餐后2h胰島素78.8mIU/L。糖化血紅蛋白6.3%。復測100g饅頭餐后2h血糖11.4mmol/L。

　　尿白蛋白/肌酐比值9.3mg/mmol，下肢血管彩超提示動(dòng)脈粥樣硬化，踝肱指數(ABI)0.88。

　　根據目前的臨床資料，該患者在內分泌科初步診斷為2型糖尿病(肥胖型)、糖尿病腎病(可疑)、糖尿病周?chē)懿∽?、高脂血癥(混合型)、高血壓。給予糖尿病教育；考慮其體型偏胖，建議醫學(xué)營(yíng)養治療、適當運動(dòng)、減輕體重；阿卡波糖降糖、辛伐他汀調脂，厄貝沙坦降壓治療。經(jīng)過(guò)3個(gè)月調整治療，血糖、血脂、血壓均達標。體重降低1kg?；颊咦杂X(jué)皮膚瘙癢明顯好轉。

　　討論

　　《中國2型糖尿病防治指南》中將老年糖尿病定義為年齡>60歲(西方>65歲)的糖尿病患者，包括60歲前及60歲以后被診斷為糖尿病者。

　　目前認為老年2型糖尿病患者具有以下臨床特點(diǎn)：

　?、倩疾÷矢?；

　?、谄鸩‰[匿，癥狀不典型；

　?、鄄l(fā)癥多；

　?、艹０槎喾N代謝異常；

　?、莶糠忠圆l(fā)癥為首發(fā)表現；

　?、拗委熞缽男约澳褪苄圆畹扰R床特點(diǎn)。

　　關(guān)于老年2型糖尿病的診斷標準存在兩種意見(jiàn)：

　　一種認為不論年齡，均應該采用國際通用糖尿病診斷標準；

　　另一種認為既然老年患者存在糖耐量降低的生理現象，則不能用通用診斷標準，且采用后可能對治療不利。

　　因為目前老年糖尿病患者尚未出臺其獨有診斷標準，因此，仍暫時(shí)采用國際統一標準。1999年WHO與國際糖尿病聯(lián)盟公布標準，即：有高血糖癥狀表現，同時(shí)具有下列一項；或無(wú)癥狀，具有下列一項，并在另一天證實(shí)。

　　◆空腹血漿血糖≥7.0mmol/L；

　　◆口服75g葡萄糖耐量試驗(OGTT)后，餐后2h血漿血糖(2hPG)≥11.1mmol/L；

　　◆隨機血漿血糖≥11.1mmol/L。

　　由于老年人生理狀態(tài)下糖耐量降低，餐后2h血糖增高明顯多于空腹血糖增高，國內由潘長(cháng)玉教授和胡大一教授牽頭的中國心臟調查結果顯示，在平均年齡為69歲的冠心病患者中，僅15%的新診斷糖尿病患者能通過(guò)空腹血糖升高來(lái)直接診斷，85%須經(jīng)過(guò)OGTT來(lái)診斷[3]?？梢?jiàn)單純餐后高血糖在新診斷的老年2型糖尿病患者中比例相當高。因此，對老年人必須重視餐后2h血糖的測定。

　　尿糖雖可作為診斷和評價(jià)糖尿病的參考，但由于老年人腎動(dòng)脈硬化，腎小球濾過(guò)率降低，導致尿糖的陽(yáng)性率低，血糖和尿糖陽(yáng)性程度不符合。老年人應以血糖作為診斷和評價(jià)糖尿病的標準。

　　進(jìn)行胰島素和胰島素釋放試驗，可了解肥胖老年2型糖尿病患者胰島素水平和胰島素釋放功能，以鑒別有無(wú)高胰島素血癥和胰島素釋放功能受損的程度，對指導治療有重要意義。本例肥胖老年2型糖尿病患者，存在高胰島素血癥。因此在選擇藥物治療時(shí)避免使用胰島素和胰島素促泌劑治療。

　　肥胖老年2型糖尿病治療原則及注意事項

　　·放寬血糖控制目標，避免發(fā)生低血糖

　　《中國2型糖尿病防治指南》提出，老年糖尿病患者血糖控制目標應適當放寬，空腹血糖＜7.8mmol/L，餐后2h血糖＜11.1mmol/L即可。中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)會(huì )發(fā)表的《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專(zhuān)家共識》中根據患者的不同情況將HbA1c分為6個(gè)控制層面，其中將≥65歲的老年人，平均分在HbA1c＜7.0%的層面[4]?？傮w原則是，老年糖尿病患者血糖的控制標準應適當放寬，如果患者頻發(fā)低血糖、病情不穩定或長(cháng)期臥床，還應修改標準，放寬尺度。

　　·強調飲食控制以及體力活動(dòng)的重要性

　　包括飲食限制(特別更應限制熱量攝入)，生活方式的改變，從靜態(tài)的生活方式改變?yōu)閯?dòng)靜結合的生活方式，增加體力活動(dòng)。運動(dòng)量要根據患者的生活方式、心肺功能狀態(tài)、腎臟病理情況及體力活動(dòng)能力等多方面因素考慮，制定能接受的運動(dòng)量和運動(dòng)方式。在實(shí)施糖尿病教育過(guò)程中，向肥胖老年2型糖尿病患者宣傳體重干預性降低對多種代謝紊亂改善以及心腦血管疾病防治的重要性，調動(dòng)患者飲食運動(dòng)干預的主動(dòng)性和自覺(jué)性。

　　·慎重選擇降糖藥物

　?、倏诜堤撬?/p>

　　二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑均是肥胖2型糖尿病降糖治療的首選藥物,特點(diǎn)是幾乎不會(huì )引起低血糖，對于年齡無(wú)特殊限制或警告。研究顯示二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑在有效改善血糖控制同時(shí)可降低體重。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應主要是胃腸道反應，多數老年患者可以耐受,提倡逐漸增加劑量的用藥方法。“二甲雙胍有腎損害”沒(méi)有理論和實(shí)踐根據。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍,除非腎功能?chē)乐厥軗p,否則二甲雙胍在體內的代謝不會(huì )受到很大影響。國內一項回顧性研究，分析243例老年患者(平均年齡79歲)應用二甲雙胍的治療情況,二甲雙胍用藥時(shí)間6.6±3.9年(3個(gè)月～21年)，98%的患者每日用藥劑量在750～1500mg。未見(jiàn)因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸酸中毒的病例[5]。

　　基于考科蘭(Cochrane)等多項權威薈萃分析結果，《美國糖尿病學(xué)會(huì )/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì )(ADA/EASD)糖尿病治療專(zhuān)家共識》并未提出老年人為應用二甲雙胍的禁忌人群。若患者肝腎功能、心肺功能無(wú)明顯受損，以胰島素抵抗為主，可優(yōu)先考慮應用二甲雙胍，不過(guò)使用時(shí)應定期檢測血乳酸水平。

　　二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是新近上市的降糖藥，通過(guò)抑制DPP-4而減少GLP-1在體內的失活，增加GLP-1在體內的水平。GLP-1以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前在國內上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀和維格列汀。包括我國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示西格列汀可降低HbA1c達1.0%。單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重，對超重或稍微肥胖的患者，還可以控制體重。在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類(lèi)藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[6-8]。在有腎功能不全的患者中使用時(shí)，應注意按照藥物說(shuō)明書(shū)來(lái)減少藥物劑量。

　　雖然不少肥胖老年2型糖尿病患者在服用格列酮類(lèi)降血糖藥時(shí)獲益匪淺,但因其潛在的對心功能的影響以及增加體重后果，安全性總是受到質(zhì)疑,故不作為肥胖老年糖尿病患者的常規用藥。有心臟病或心臟病風(fēng)險較大的老年糖尿病患者，應避免使用胰島素增敏劑(如羅格列酮)[9]。隨著(zhù)糖尿病的進(jìn)展,需要增加胰島素促分泌藥物,包括磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)藥物。前者作用時(shí)間長(cháng)、種類(lèi)多?？紤]到藥物安全性，在肥胖老年2型糖尿病患者中應避免首選作用強且持續時(shí)間長(cháng)的降糖藥(如格列本脲等)，以免發(fā)生低血糖以及體重進(jìn)一步增加。小規模研究證實(shí)，新一代胰島素促泌劑(如格列美脲)或原有藥物的改良劑型(如格列吡嗪控釋片、格列齊特緩釋片)對肥胖老年糖尿病患者亦較安全，增重效果不明顯。由于藥物半衰期較長(cháng)，可每日1次服藥，提高了患者依從性。格列奈類(lèi)藥物起效快、作用維持時(shí)間短(主要降餐后血糖),低血糖風(fēng)險低，也是老年人常用的降血糖藥。其中瑞格列奈92%以上經(jīng)過(guò)糞-膽途徑代謝，僅很少部分(<8%)以代謝產(chǎn)物形式從尿排出。研究證實(shí)，腎功能正常及腎功能輕度或中度異常者應用瑞格列奈的藥代動(dòng)力學(xué)曲線(xiàn)相似，不同程度腎功能損害者均可安全用藥。因此，瑞格列奈是第一種被美國FDA、中國食品藥品監督管理局(SFDA)和歐洲藥事委員會(huì )批準，在說(shuō)明書(shū)中的禁忌證中去除“腎功能不全”的口服降糖藥物，能更安全地對老年糖尿病患者進(jìn)行血糖控制。

　　②注射藥物

　　胰高糖素樣多肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑通過(guò)激動(dòng)GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用。GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量。目前國內上市的GLP-1受體激動(dòng)劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。包括我國2型糖尿病患者在內的臨床試驗顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽的療效和格列美脲相當。GLP-1受體激動(dòng)劑可以單獨使用或與其他口服降糖藥(主要是雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)藥物)聯(lián)合使用。GLP-1受體激動(dòng)劑有顯著(zhù)的降低體重作用，單獨使用不明顯增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。輕、中度腎功能損傷患者的艾塞那肽清除率僅輕度降低，無(wú)需調整艾塞那肽注射液的劑量?；颊?年齡范圍22～73歲)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)沒(méi)有影響。

　　因此，GLP-1受體激動(dòng)劑是肥胖老年2型糖尿病患者較理想藥物。GLP-1受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)胃腸道不良反應(如惡心、嘔吐等)多為輕到中度，主要見(jiàn)于初始治療時(shí)，不良反應可隨治療時(shí)間延長(cháng)逐漸減輕。有胰腺炎病史的患者禁用此類(lèi)藥物。觀(guān)察發(fā)現，70歲以上患者接受利拉魯肽治療時(shí)，可能會(huì )出現更多的胃腸道反應。輕度腎功能損害的患者接受利拉魯肽治療時(shí)，可能會(huì )出現更多的胃腸道反應。

　　老年糖尿病患者是胰島素治療的主流人群，各種胰島素及各種治療方式均會(huì )涉及，適時(shí)、較早開(kāi)始啟用胰島素治療的理念也適用于肥胖老年糖尿病患者。但對自身胰島素尚有一定分泌能力、肥胖者不宜早用胰島素。此類(lèi)患者往往對外來(lái)胰島素不敏感，需要較大胰島素用量控制血糖，人為造成了高胰島素血癥狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對血管的保護作用，因此，并非胰島素治療療效最佳。應針對患者的血糖變化情況，先進(jìn)行生活方式的調整和口服降糖藥，經(jīng)應用包括胰島素促泌劑在內的口服降糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0mmol/L、HbA1c高于7.5%，才是開(kāi)始胰島素治療的信號。

　　有條件者先選用長(cháng)效胰島素較為簡(jiǎn)便和安全(低血糖發(fā)生少)，可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎上增加1次晚睡前或晨起后長(cháng)效胰島素(甘精胰島素、地特胰島素)皮下注射，這種治療模式低血糖發(fā)生率低，更適合老年人。這種模式可將空腹血糖控制在5～6mmol/L之間，也很少會(huì )出現低血糖，但聯(lián)合使用口服胰島素促分泌劑時(shí)需注意低血糖發(fā)生風(fēng)險[12]。如長(cháng)效胰島素用量不大就能很好控制空腹血糖，但餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，在飲食結構調整也無(wú)效時(shí)，應改用每日2次或3次皮下注射預混胰島素制劑。老年肥胖2型糖尿病患者強化胰島素治療主要針對新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過(guò)程中的患者。需要強調的是，盡量聯(lián)合應用二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑等藥物，配合飲食以及運動(dòng)，以減少外源性胰島素用量對體重進(jìn)一步增加的不良影響。一旦采用有發(fā)生低血糖風(fēng)險的降糖治療模式，一定要加強血糖的自我監測，避免因反復低血糖后進(jìn)食對體重的影響。對高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強生活護理，控制高血糖的同時(shí)避免嚴重低血糖的發(fā)生。缺少呵護的寡居老人，空腹血糖控制在7～9mmol/L即可。

　　·心血管危險因素的綜合控制

　　在肥胖老年2型糖尿病患者中伴隨高血壓和血脂紊亂等心血管危險因素較非肥胖者更加突出。早期無(wú)癥狀、患者對危害不知曉、衛生宣教不到位，是導致治療起始過(guò)晚、控制達標率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。理念的改變是最重要的，在肥胖老年2型糖尿病患者治療中必須關(guān)注高血壓、血脂紊亂、抗血小板聚集的同步治療，重視早期控制體重、腹圍的增長(cháng)常能得到事半功倍的效果。