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60 年風(fēng)雨路 | 聊聊「神藥」二甲雙胍的臨床應用

2017-10-30 來(lái)源:內分泌時(shí)間  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:自1957年由法國JeanSterne教授首次臨床應用至今,二甲雙胍走過(guò)了整整60載風(fēng)雨洗禮。它歷經(jīng)曲折、久經(jīng)考驗已然成為了當今世界范圍內2型糖尿病降糖治療的基石。

   自1957年由法國JeanSterne教授首次臨床應用至今,二甲雙胍走過(guò)了整整60載風(fēng)雨洗禮。它歷經(jīng)曲折、久經(jīng)考驗已然成為了當今世界范圍內2型糖尿病降糖治療的基石。

 
  二甲雙胍被國內外重要學(xué)術(shù)機構如ADA、AACE、EASD、IDF以及中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì )等強烈推薦作為2型糖尿病治療的一線(xiàn)、全程貫穿和基礎治療藥物。
 
  時(shí)至今日,對于二甲雙胍的臨床療效、安全性以及作用機制的研究仍在進(jìn)行,其應用價(jià)值不斷被發(fā)掘。
 
  與此同時(shí),二甲雙胍在近年來(lái)也被國人崇拜,甚至被冠以「神藥」之名。
 
  在二甲雙胍臨床應用的60周年之際,著(zhù)名糖尿病領(lǐng)域雜志Diabetologia的總編SallyM.Marshall教授刊文,并委托專(zhuān)家學(xué)者團隊撰寫(xiě)了一系列綜述?;仡櫫硕纂p胍從最初發(fā)現、被遺忘又被重新認識、深入研究,并登上2型糖尿病治療方案之巔的光輝歷史。
 
  本文帶你一起回顧二甲雙胍臨床應用的60年。
 
  前世今生

  中世紀
 
  法國人使用紫丁香(又稱(chēng)山羊豆)來(lái)治療多尿癥。
 
  19世紀
 
  發(fā)現山羊豆中富含可以降低血糖的胍類(lèi),鑒定并合成了胍類(lèi)制劑。
 
  1918年
 
  動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現胍類(lèi)可以降低血糖。
 
  1922年
 
  合成二甲雙胍,同年,加拿大班廷教授(1891~1941)發(fā)現了胰島素。
 
  1926年~1929年
 
  人體和動(dòng)物實(shí)驗證明山羊豆堿和十烷雙胍可以降低血糖。動(dòng)物實(shí)驗證明二甲雙胍和其他雙胍類(lèi)可以降低血糖。
 
  1930s
 
  胍類(lèi)衍生物開(kāi)始用于糖尿病治療,但因為其毒性和胰島素的使用,其臨床應用前景受到影響。
 
  1944年~1947年
 
  動(dòng)物實(shí)驗發(fā)現抗瘧藥氯胍可以降低血糖。
 
  1949年~1956年
 
  二甲雙胍作為抗瘧藥并用于流感治療,同時(shí)發(fā)現其潛在的降糖作用。學(xué)者研究胍類(lèi)降糖藥物。

  1957年
 
  法國JeanSterne教授(1909~1997)首次將二甲雙胍應用于糖尿病的臨床治療。
 
  1958年
 
  二甲雙胍在英國及其他歐洲國家用于糖尿病治療。
 
  1977年~1980年
 
  苯乙雙胍和丁雙胍因乳酸性酸中毒風(fēng)險在大多數國家退市。
 
  1994年~1995年
 
  美國批準二甲雙胍的臨床應用。
 
  2000年~至今
 
  2004年,歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上兒童2型糖尿病的治療。
 
  2005年,IDF推薦二甲雙胍為2型糖尿病的最基礎用藥,其他指南也指出二甲雙胍作為降糖藥物的基石地位。
 
  2006~2008年,ADA和EASD明確了2型糖尿病患者在生活方式干預的同時(shí),應使用二甲雙胍作為起始治療,二甲雙胍作為一線(xiàn)用藥并貫穿治療全程。
 
  2008年,UKPDS隨訪(fǎng)結果顯示二甲雙胍可以持續降低心血管風(fēng)險。
 
  2011年,二甲雙胍被納入WHO基本藥物示范目錄。
 
  2010~至今,CDS確定二甲雙胍為所有中國糖尿病患者的首選用藥。ACP向全美臨床醫師推薦二甲雙胍作為糖尿病治療的首選用藥。
 
  糖尿病中的應用

  降糖效果
 
  在2型糖尿病患者中二甲雙胍通??梢越档吞腔t蛋白水平約10~15mmol/mol(1.0%~1.5%)。
 
  副作用與禁忌證
 
  常見(jiàn)的胃腸道副作用可以通過(guò)小劑量起始、逐漸加量,飯后或者與飯一起服用等方式來(lái)緩解,也可以改為緩釋制劑。
 
  最近一項系統性回顧研究顯示二甲雙胍導致乳酸性酸中毒的情況十分罕見(jiàn)。
 
  而對于腎功能不全的患者,Meta分析的結果表明,在eGFR低到30ml/min/1.73m2的慢性腎病患者中,仍可謹慎使用二甲雙胍,但要注意評估腎功能,合理減量。
 
  急性腎損傷的患者,存在乳酸性酸中毒的風(fēng)險,因此,在急性腎損傷期間應短暫停藥。
 
  減重效果
 
  Meta分析顯示與安慰劑相比,服用二甲雙胍可使體重減輕1.1kg。與磺脲類(lèi)增重2~3kg相比,二甲雙胍具有明顯的優(yōu)勢。但與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類(lèi)似物和鈉-葡萄糖共轉運載體2(SGLT2)抑制劑相比,二甲雙胍并沒(méi)有額外的減重優(yōu)勢。

  與新型降糖藥比較
 
  目前來(lái)說(shuō),新藥比二甲雙胍昂貴,長(cháng)期使用的安全性也不是很明確,因此它們通常作為2型糖尿病的二線(xiàn)或三線(xiàn)用藥。隨著(zhù)數據和臨床經(jīng)驗的積累,新型降糖藥有可能取代二甲雙胍的地位,成為2型糖尿病患者的一線(xiàn)治療方案。
 
  降糖機制
 
  抑制肝臟糖異生和提高胰島素敏感性。Rena教授等在其綜述中,探討了二甲雙胍對肝臟中線(xiàn)粒體功能和AMPK活性以及非依賴(lài)AMPK通路的作用機制。此外,還強調了最新關(guān)于二甲雙胍對消化道的作用研究,例如,二甲雙胍可以改變腸道糖代謝,通過(guò)肝-腸-腦的交互作用抑制肝糖產(chǎn)生,改變腸道菌群等。
 
  1型糖尿病
 
  Livingstone教授等在其綜述中概括了二甲雙胍在1型糖尿病中應用的臨床研究,結果表明,二甲雙胍雖不會(huì )對血糖控制有持續的改善,但可以減少胰島素用量,減輕體重,并有可能降低LDL-c。
 
  妊娠期糖尿病與糖尿病合并妊娠
 
  Lindsay和Loeken教授的綜述探討了二甲雙胍在妊娠期糖尿病中的臨床應用,證據顯示二甲雙胍在降低孕婦嚴重低血糖和體重增加風(fēng)險方面,表現出了良好的安全性和有效性。
 
  相反,對于2型糖尿病合并妊娠,二甲雙胍的證據基礎不強,而且觀(guān)察性研究發(fā)現其可以增加先兆子癇的風(fēng)險和圍產(chǎn)期死亡率。
 
  即使二甲雙胍有可能用于治療妊娠期糖尿?。ǘ翘悄虿『喜⑷焉铮?,但缺乏證據支持。
 
  預防糖尿病
 
  糖尿病預防項目(DiabetesPreventionProgram,DPP)結果顯示,在2.8年的隨訪(fǎng)中,相對于安慰劑,二甲雙胍可以降低31%的糖尿病發(fā)病率,在超過(guò)10年和15年后依舊可以觀(guān)察到二甲雙胍降低糖尿病發(fā)病風(fēng)險(降低18%)。
 
  糖尿病以外的應用

  心血管獲益
 
  二甲雙胍降低不良心血管事件(MetforminVascularAdverseLesions,REMOVAL)研究的結果提示,其除了短期降低糖化血紅蛋白外,可能還具有減慢動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。
 
  Griffin教授等的Meta分析研究了二甲雙胍與心血管疾病風(fēng)險的相關(guān)性,發(fā)現二甲雙胍可以降低最高16%的全因死亡率,但也會(huì )增加最高48%的中風(fēng)風(fēng)險。但是,作者也指出在分析時(shí)應當注意很多研究的局限性,包括研究偏倚、樣本太小等。
 
  多囊卵巢綜合征(PCOS)
 
  PCOS的代謝紊亂,包括胰島素抵抗、糖耐量受損和2型糖尿病。二甲雙胍可以改善其代謝紊亂,但對其他并發(fā)癥作用有限。大型前瞻性臨床試驗的開(kāi)展對于明確二甲雙胍是否真正有益于PCOS十分必要。
 
  衰老
 
  Valencia教授等在綜述中概括了二甲雙胍不依賴(lài)血糖調節減緩衰老進(jìn)程的潛在機制。例如,二甲雙胍可以通過(guò)抗炎、抗活性氧等防止DNA損傷,可以抑制神經(jīng)酰胺減少老年人肌母細胞數目的作用,改善組織功能。二甲雙胍延緩衰老的作用機制仍需要進(jìn)一步探索。
 
  腫瘤
 
  流行病學(xué)研究提供了二甲雙胍可以降低腫瘤發(fā)病率與死亡率的證據。Heckman-Stoddard教授等在其綜述中闡述了二甲雙胍對腫瘤預防和治療的潛在作用。機制方面主要涉及兩條通路:(1)間接通路,通過(guò)降低胰島素,因為高胰島素血癥有促進(jìn)腫瘤增殖的作用;(2)直接通路,通過(guò)抑制電子傳遞鏈NADH脫氫酶復合體,降低腫瘤細胞的能量消耗。在這個(gè)領(lǐng)域,目前有一些正在進(jìn)行中的臨床試驗。
 
  總結
 
  二甲雙胍不僅在2型糖尿病治療中發(fā)揮舉足輕重的作用,在1型糖尿病、妊娠期糖尿病、PCOS、衰老和腫瘤方面也有著(zhù)潛在的應用價(jià)值。
 
  但目前尚缺乏強烈的證據支持,這可能會(huì )影響到二甲雙胍的權威地位,特別是現在其他降糖新藥已經(jīng)被快速地引進(jìn)市場(chǎng)。
 
  盡管如此,目前二甲雙胍依舊是最有效、最安全、性?xún)r(jià)比最高的首選藥物之一,期待在接下來(lái)的又一個(gè)60年,有更多的研究出現,完善二甲雙胍在多種疾病治療中明確有效的證據。
 

 

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