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SGLT-2抑制劑:控糖不忘心安

2017-11-09 來(lái)源:內分泌時(shí)間  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:作為一種非胰島素依賴(lài)降糖藥物,新型降糖類(lèi)藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運體-2(Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2)抑制劑通過(guò)增加葡萄糖在尿液中的排泄發(fā)揮降糖作用。SGLT-2抑制劑的心血管安全性及2015年公布的有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益結果,一直倍受關(guān)注。

   降糖藥物與心血管風(fēng)險之間有著(zhù)錯綜復雜的關(guān)系。在文迪雅安全性標簽修改事件之后,FDA從2008年開(kāi)始要求所有降糖藥物在上市前需要進(jìn)行心血管安全性評價(jià)。作為一種非胰島素依賴(lài)降糖藥物,新型降糖類(lèi)藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉運體-2(Sodium-GlucoseTransporter-2,SGLT-2)抑制劑通過(guò)增加葡萄糖在尿液中的排泄發(fā)揮降糖作用。SGLT-2抑制劑的心血管安全性及2015年公布的有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益結果,一直倍受關(guān)注。

 
  SGLT-2抑制劑心血管安全性
 
  達格列凈(dapagli?ozin)是最早研發(fā)并全球第一個(gè)SGLT-2抑制劑,也是目前臨床研究證據最多,在心血管安全性評價(jià)較為全面的SGLT-2抑制劑。
 
  達格列凈已完成的IIb和III期臨床研究顯示:相比安慰劑,達格列凈并不增加主要心血管不良事件(Majoradversecardiovascularevents,MACE)發(fā)生率[1](見(jiàn)圖-1)。而最近對21個(gè)IIb/III期達格列凈臨床試驗進(jìn)行薈萃分析,結果顯示達格列凈不僅沒(méi)有增加MACE風(fēng)險,而且可能存在潛在的心血管獲益[2]。
 
  SGLT-2抑制劑的心血管獲益
 
  目前,傳統降糖藥物雖然能有效控制血糖水平,但對控制心血管相關(guān)危險因素作用甚微。而最近公布的EMPA-REG研究結果顯示心血管事件高危2型糖尿病患者應用恩格列凈(Empagliflozin)能使心血管死亡相對風(fēng)險減低38%;因心衰住院相對風(fēng)險降低35%;全因死亡相對風(fēng)險降低32%;降低主要心血管復合事件發(fā)生率和全因死亡率,而且其心血管獲益貫穿整個(gè)試驗過(guò)程[3]。其機制可能與SGLT-2抑制劑能有效平穩降糖、減輕體重、降低血壓、改善動(dòng)脈硬化、降低尿蛋白等諸多心血管危險因素有關(guān)[3]。
 
  2016年3月18日發(fā)表在LancetDiabetes&Endocrinology的一項系統性回顧和薈萃分析研究,則進(jìn)一步明確了SGLT-2抑制劑對成年2型糖尿病患者心血管事件、死亡和安全性指標方面的獲益[4]。
 
  該分析共納入了6篇監管報告(37525例受試者)和57項已發(fā)表試驗(33385例受試者),共涉及了7種不同類(lèi)型的SGLT-2抑制劑。研究發(fā)現,SGLT-2抑制劑能夠降低主要不良心血管事件、心血管死亡、心力衰竭和全因死亡發(fā)生風(fēng)險。
 
  SGLT-2抑制劑心血管獲益的可能機制

  1.SGLT-2抑制劑能有效平穩降低血糖
 
  英國前瞻性糖尿病研究(UKProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)顯示糖尿病患者糖化血紅蛋白每降低1%,心肌梗死發(fā)生減少14%[5]。同時(shí),另一項前瞻性研究顯示發(fā)生低血糖的2型糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險則增加2.09倍[6]。SGLT-2抑制劑能有效平穩降低血糖[7-10],一項由中國2型糖尿病人群參與的研究顯示:應用達格列凈10mg24周,糖化血紅蛋白(HbA1c)水平降幅達1.11%,其中中國人群HbA1c水平降低幅度達1.16%,血糖基線(xiàn)較高的患者,如HbA1c≥9.0的患者,達格列凈降低HbA1c的幅度高達1.84%,而低血糖事件發(fā)生率較低,無(wú)嚴重低血糖事件的報告[11]。
 
  2.減輕體重
 
  現有證據顯示肥胖是心血管疾病的獨立危險因素,體型肥胖的2型糖尿病患者通過(guò)減輕體重能減少心血管事件發(fā)生[12]。臨床試驗數據顯示SGLT-2抑制劑能不同程度降低糖尿病患者體重[13,14]。BolinderJ等進(jìn)行多中心、隨機、雙盲研究顯示,182名平均體重指數31.9kg/m2的糖尿病患者,經(jīng)過(guò)24周服用二甲雙胍加達格列凈或安慰劑10mg/天,達格列凈組體重減輕2.96Kg,而對照組體重僅減輕0.88Kg,當治療至102周,達格列凈組體重減輕達4.54Kg,進(jìn)一步研究顯示總減重量的2/3是體脂,而且達格列凈能夠改變局部脂肪組織分布[15,16]。
 
  3.降低血壓
 
  高血壓病是2型糖尿病常見(jiàn)的共患疾病,且血壓升高增加心血管疾病風(fēng)險[17],因此糖尿病合并高血壓病患者如能積極控制血壓,將獲心血管收益。SGLT-2抑制劑可能通過(guò)滲透性利尿使基線(xiàn)收縮壓和舒張壓均有所下降[18-20],達格列凈(10mg/天)能降低收縮壓1.3-7.2mmHg[19],而基線(xiàn)收縮壓大于140mmHg者降壓幅度最多達15.1mmHg[21]。
 
  4.減低蛋白尿、延緩腎臟損害
 
  研究顯示尿微量白蛋白和腎功能不全是糖尿病患者發(fā)生心血管不良事件的危險因素。糖尿病動(dòng)物模型試驗研究顯示,SGLT-2抑制劑能有效降低腎小球高濾過(guò)、減少蛋白尿[22-24]。臨床試驗進(jìn)一步研究顯示,糖尿病合并高血壓病患者(已應用腎素-血管緊張素受體阻滯劑降壓),予達格列凈治療12周后較對照組尿白蛋白/肌酐比值降低達33.2%[25]。其機制可能是SGLT-2抑制劑能通過(guò)管球反饋保護、延緩糖尿病腎病進(jìn)行性損害。
 
  此外,動(dòng)物試驗研究顯示,SGLT-2抑制劑能減輕氧化應激,使血管內皮恢復正?;?,減輕冠狀動(dòng)脈壁增厚,冠狀動(dòng)脈周?chē)M織纖維化及心臟巨噬細胞浸潤。
 
  目前尚不清楚SGLT-2抑制劑帶來(lái)的心血管獲益,除了系改善上述心血管危險因素作用外,是否存在其他未知機制。但是,SGLT-2抑制劑獨特的非胰島素依賴(lài)降糖途徑所產(chǎn)生的卓越降糖療效以及減重、降壓作用所帶來(lái)的多重臨床獲益,無(wú)疑將有助于糖尿病綜合管理目標的實(shí)現。這也讓我們期待更多有關(guān)SGLT-2抑制劑心血管獲益的臨床研究。
 
  正在進(jìn)行的DECLARE研究是一項納入了中國人群的隨機、雙盲、全球多中心的臨床研究。該研究入組人數超過(guò)17000人,將評估達格列凈對2型糖尿病患者心血管相關(guān)死亡、心肌梗死和缺血性卒中的影響。相信該試驗的研究結果將在現有證據的基礎上,能進(jìn)一步證實(shí)SGLT-2抑制劑在降低2型糖尿病患者心血管風(fēng)險方面的有益作用。
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