糖尿病慢性并發(fā)癥
一、糖尿病腎病
要點(diǎn)提示
推薦所有
2型糖尿病患者每年至少進(jìn)行一次尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR評估（B）
有效的降糖治療、血壓控制可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展（A）
對糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，首選ACEI或ARB類(lèi)藥物治療（A）
對伴高血壓且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推薦首選ACEI或ARB類(lèi)藥物治療（B）
推薦糖尿病腎病患者每日蛋白攝入量約0.8g/kg，開(kāi)始透析者蛋白攝入量適當增加（B）
對eGFR<30ml·min-1·（1.73m2）-1的糖尿病腎病患者，應積極準備腎臟替代治療（A）
慢性腎臟?。–KD）包括各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙。糖尿病腎病是指由糖尿病所致的CKD。我國約20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，現已成為CKD和終末期腎病的主要原因[260-261]。糖尿病腎病的危險因素包括年齡、病程、血壓、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、環(huán)境污染物等[262-265]。診斷主要依賴(lài)于尿白蛋白和eGFR水平，治療強調以降糖和降壓為基礎的綜合治療，規律隨訪(fǎng)和適時(shí)轉診可改善糖尿病腎病預后。
（一）篩查
確診2型糖尿病后每年應至少進(jìn)行一次腎臟病變篩查，包括尿常規、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和血肌酐（計算eGFR）。這種篩查方式有助于發(fā)現早期腎臟損傷，并鑒別其他一些常見(jiàn)的非糖尿病性腎病。1型糖尿病患者一般5年后才會(huì )發(fā)生糖尿病腎病，2型糖尿病患者在診斷時(shí)即可伴有糖尿病腎病。成本效益分析顯示在我國新診斷的2型糖尿病中進(jìn)行糖尿病腎病篩查可節省醫療費用[266]。有研究顯示我國早發(fā)2型糖尿?。?0歲之前診斷）患糖尿病腎病的風(fēng)險顯著(zhù)高于晚發(fā)2型糖尿病[267]。
（二）診斷
糖尿病腎病通常是根據UACR增高或eGFR下降、同時(shí)排除其他CKD而做出的臨床診斷。以下情況應考慮非糖尿病腎病并及時(shí)轉診至腎臟專(zhuān)科：活動(dòng)性尿沉渣異常（血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿）、短期內eGFR迅速下降、不伴視網(wǎng)膜病變（特別是1型糖尿?。?、短期內UACR迅速增高或腎病綜合征。值得注意的是，視網(wǎng)膜病變并非診斷2型糖尿病患者糖尿病腎病的必備條件。病理診斷為糖尿病腎病的金標準，病因難以鑒別時(shí)可行腎穿刺病理檢查，但不推薦糖尿病患者常規行腎臟穿刺活檢。
推薦采用隨機尿測定UACR。24h尿白蛋白定量與UACR診斷價(jià)值相當，但前者操作較為繁瑣。隨機尿UACR≥30mg/g為尿白蛋白排泄增加。在3~6個(gè)月內重復檢查UACR，3次中有2次尿蛋白排泄增加，排除感染等其他因素即可診斷白蛋白尿。臨床上常將UACR30~300mg/g稱(chēng)為微量白蛋白尿，UACR>300mg/g稱(chēng)為大量白蛋白尿。UACR升高與eGFR下降、心血管事件、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。UACR測定存在較多影響因素，如感染、發(fā)熱、顯著(zhù)高血糖、顯著(zhù)高血壓、24h內運動(dòng)、心力衰竭、
月經(jīng)等，結果分析時(shí)應考慮這些因素。
推薦檢測血清肌酐，使用MDRD或CKD-EPI公式計算eGFR（參考http://www.nkdep.nih.gov）。當患者eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，可診斷為GFR下降。eGFR下降與心血管疾病、死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)。近期來(lái)自中國的研究顯示輕度的eGFR下降即可增加心血管疾病風(fēng)險[268]。
腎臟病改善全球預后（KDIGO）指南建議聯(lián)合CKD分期（G1~G5）和白蛋白尿分期（A1期：UACR<30mg/g，A2期：UACR30~300mg/g，A3期：UACR>300mg/g）描述和判定糖尿病腎病的嚴重程度[269]。例如，當糖尿病患者eGFR為70ml·min-1·（1.73m2）-1、UACR80mg/g，則為糖尿病腎病G2A2。
（三）治療
1.改變不良生活方式：如合理控制體重、糖尿病飲食、戒煙及適當運動(dòng)等。
2.營(yíng)養：推薦蛋白攝入量約0.8g·kg-1·d-1，過(guò)高的蛋白攝入（如>1.3g·kg-1·d-1）與蛋白尿升高、腎功能下降、心血管及死亡風(fēng)險增加有關(guān)，低于0.8g·kg-1·d-1的蛋白攝入并不能延緩糖尿病腎病進(jìn)展，已開(kāi)始透析患者蛋白攝入量可適當增加。我國2型糖尿病伴白蛋白尿患者維生素D水平較低，補充維生素D或激活維生素D受體可降低UACR，但能否延緩糖尿病腎病進(jìn)展尚有爭議[270-271]。蛋白質(zhì)來(lái)源應以?xún)?yōu)質(zhì)動(dòng)物蛋白為主，必要時(shí)可補充復方α-酮酸制劑。
3．控制血糖：有效的降糖治療可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展，推薦所有糖尿病腎病患者進(jìn)行合理的降糖治療。有研究顯示，SGLT2抑制劑有降糖之外的腎臟保護作用[149]，GLP-1受體激動(dòng)劑亦可能延緩糖尿病腎病進(jìn)展[272]。部分口服降糖藥物需要根據腎臟損害程度相應調整劑量。腎功能不全的患者可優(yōu)選從腎臟排泄較少的降糖藥，嚴重腎功能不全患者宜采用胰島素治療。
4．控制血壓：合理的降壓治療可延緩糖尿病腎病的發(fā)生和進(jìn)展，推薦>18歲的非妊娠糖尿病患者血壓應控制在140/90mmHg以下。對伴有白蛋白尿的患者，血壓控制在130/80mmHg以下可能獲益更多[260]。舒張壓不宜低于70mmHg，老年患者舒張壓不宜低于60mmHg。
對糖尿病伴高血壓且UACR>300mg/g或eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1的患者，強烈推薦ACEI或ARB類(lèi)藥物治療。對于這類(lèi)患者，ACEI/ARB類(lèi)藥物不僅減少心血管事件，而且延緩腎病進(jìn)展，包括終末期腎病的發(fā)生[260]。
對伴高血壓且UACR30~300mg/g的糖尿病患者，推薦首選ACEI或ARB類(lèi)藥物治療。對于這些患者，ACEI/ARB類(lèi)藥物可延緩蛋白尿進(jìn)展和減少心血管事件，但減少終末期腎病發(fā)生的證據不足[273-275]。
對不伴高血壓但UACR≥30mg/g的糖尿病患者，使用ACEI或ARB類(lèi)藥物可延緩蛋白尿進(jìn)展[275]，但尚無(wú)證據顯示ACEI/ARB可帶來(lái)腎臟終點(diǎn)事件（如終末期腎?。┇@益[276]。
有研究顯示雙倍劑量ACEI/ARB類(lèi)藥物，可能獲益更多[273]。治療期間應定期隨訪(fǎng)UACR、血清肌酐、血鉀水平，調整治療方案。用藥兩個(gè)月內血清肌酐升高幅度>30%常常提示腎缺血，應停用ACEI/ARB類(lèi)藥物[277]。臨床研究顯示在血清肌酐≤265μmol/L（3.0mg/dl）的患者應用ACEI/ARB類(lèi)藥物是安全的。血清肌酐>265μmol/L時(shí)應用ACEI/ARB類(lèi)藥物是否有腎臟獲益尚存爭議[277-278]。
對不伴高血壓、尿UACR和eGFR正常的糖尿病患者，ACEI/ARB不能延緩腎病進(jìn)展[279]，且可能增加心血管風(fēng)險[280]，不推薦使用ACEI或ARB類(lèi)藥物進(jìn)行糖尿病腎病預防。ACEI和ARB對糖尿病腎病的作用類(lèi)似，考慮到高鉀血癥和eGFR迅速下降風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用ACEI和ARB類(lèi)藥物。
醛固酮受體拮抗劑可降低尿蛋白、延緩eGFR下降，但其存在升高血鉀風(fēng)險，且是否有腎臟終點(diǎn)事件獲益尚需進(jìn)一步驗證[281]。微循環(huán)擴張劑、抗纖維化類(lèi)藥物、中藥抽提物對糖尿病腎病的長(cháng)期作用有待驗證。
5．透析治療和移植：當eGFR<60ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，應評估并治療潛在的CKD并發(fā)癥；<30ml·min-1·（1.73m2）-1時(shí)，應積極咨詢(xún)腎臟專(zhuān)科，評估是否應當接受腎臟替代治療。透析方式包括腹膜透析和血液透析，有條件的患者可行腎移植。
6．糾正血脂異常：見(jiàn)調脂治療章節。
（四）隨訪(fǎng)與轉診
1.隨訪(fǎng)：所有患者需每年檢查UACR、血清肌酐、血鉀水平。3~4期的患者需密切隨訪(fǎng)CKD相關(guān)的代謝紊亂，如維生素D、血紅蛋白、碳酸氫鹽、鈣磷代謝、甲狀旁腺激素等。應根據病情的嚴重程度確定患者的隨訪(fǎng)頻率[269]。
2.轉診：出現下述情況的糖尿病患者應轉診至腎臟專(zhuān)科：糖尿病腎病進(jìn)展至4~5期，考慮腎臟替代治療；出現CKD相關(guān)的代謝紊亂，如貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、代謝性骨病、難治性高血壓等；臨床考慮非糖尿病腎病，如eGFR短期內迅速下降、蛋白尿短期內迅速增加、腎臟影像學(xué)異常、合并難治性高血壓等。有研究顯示糖尿病腎病4期即開(kāi)始咨詢(xún)腎臟專(zhuān)科可以顯著(zhù)降低診療費用、提升醫療質(zhì)量、延緩透析時(shí)間[282]。
二、糖尿病視網(wǎng)膜病變
要點(diǎn)提示
2型糖尿病患者應在診斷后進(jìn)行首次綜合性眼檢查。1型糖尿病患者在診斷后的5年內應進(jìn)行綜合性眼檢查。隨后，無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變者，至少每1~2年進(jìn)行復查，有糖尿病視網(wǎng)膜病變者，則應增加檢查頻率（B）
良好地控制血糖、血壓和血脂可預防或延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展（A）
對于篩查中發(fā)現的中度及中度以上的非增殖期視網(wǎng)膜病變患者應由眼科醫師進(jìn)行進(jìn)一步分級診斷
糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，也是處于工作年齡人群第一位的不可逆性致盲性疾病。糖尿病視網(wǎng)膜病變尤其是增殖期視網(wǎng)膜病變，是糖尿病特有的并發(fā)癥，罕見(jiàn)于其他疾病[260]。糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓[283]和血脂紊亂[284]，其他相關(guān)危險因素還包括糖尿病合并妊娠[285]（不包括GDM和妊娠期顯性糖尿?。?。另外，缺乏及時(shí)的眼底篩查、吸煙、青春期發(fā)育和亞臨床甲狀腺功能減退[286]也是糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)危險因素，常被忽略。而遺傳是糖尿病視網(wǎng)膜病變不可干預的危險因素。2型糖尿病患者也是其他眼部疾病早發(fā)的高危人群，這些眼病包括白內障、青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞及缺血性視神經(jīng)病變等。
存在微動(dòng)脈瘤可作為鑒別糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病合并其他眼底病變的指標。糖尿病視網(wǎng)膜病變常與糖尿病腎病同時(shí)伴發(fā)。糖尿病視網(wǎng)膜病變合并微量白蛋白尿可作為糖尿病腎病的輔助診斷指標[287]。糖尿病視網(wǎng)膜病變尿液特異性蛋白可能也有預測糖尿病腎病進(jìn)展的作用[288]。
（一）診斷與分級
在內分泌科篩查發(fā)現威脅視力的視網(wǎng)膜病變，特別是從防盲的角度考慮，推薦使用2002年國際眼病學(xué)會(huì )制定的糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標準，該標準將糖尿病黃斑水腫納入到糖尿病視網(wǎng)膜病變中進(jìn)行管理[289]。
（二）篩查
糖尿病視網(wǎng)膜病變（包括糖尿病黃斑水腫）的患者可能無(wú)明顯臨床癥狀，因此，從防盲角度來(lái)說(shuō)，定期做眼底檢查尤為重要。2型糖尿病在診斷前常已存在一段時(shí)間，診斷時(shí)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率較高，因此，2型糖尿病患者在確診后應盡快進(jìn)行首次眼底檢查和其他方面的眼科檢查。
在沒(méi)有條件全面開(kāi)展由眼科醫師進(jìn)行眼部篩查的情況下，由內分泌科經(jīng)培訓的技術(shù)人員使用免散瞳眼底照相機，拍攝至少兩張以黃斑及視乳頭為中心的45°角的眼底后極部彩色照片，進(jìn)行分級診斷，是可行的糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查方法[290]。
對于篩查中發(fā)現的中度及中度以上的非增殖期視網(wǎng)膜病變患者應由眼科醫師進(jìn)行進(jìn)一步分級診斷。
初篩：2型糖尿病患者應在明確診斷后短期內由經(jīng)培訓的專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行首次散瞳后的眼底篩查。而1型糖尿病患者，在診斷后的5年內應進(jìn)行篩查。
（三）隨訪(fǎng)
無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者推薦每1～2年行一次檢查；輕度非增殖期視網(wǎng)膜病變患者每年1次，中度非增殖期病變患者每3～6個(gè)月1次；重度非增殖期病變患者每3個(gè)月1次。
患有糖尿病的女性如果準備妊娠，應做詳細的眼科檢查，應告知妊娠可增加糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生危險和（或）使其進(jìn)展。懷孕的糖尿病患者應在妊娠前或第一次產(chǎn)檢、妊娠后每3個(gè)月及產(chǎn)后1年內進(jìn)行眼科檢查。指南不適用于GDM和妊娠期顯性糖尿病患者，因為這兩類(lèi)患者的視網(wǎng)膜病變危險并不增高。
對于有臨床意義的黃斑水腫應每3個(gè)月進(jìn)行復查。
推薦采用光學(xué)相干斷層成像評估視網(wǎng)膜厚度和視網(wǎng)膜病理變化發(fā)現糖尿病黃斑水腫。
關(guān)于遠程醫療在糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查和管理中的作用目前仍有爭議，多項研究得出的結論并不一致。
（四）治療
1.良好地控制血糖、血壓和血脂可預防或延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[40,283-284,161]。
2.突發(fā)失明或視網(wǎng)膜脫離者需立即轉診眼科；伴有任何程度的黃斑水腫，重度非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變及增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者，應轉診到對糖尿病視網(wǎng)膜病變診治有豐富經(jīng)驗的眼科醫師。
3.激光光凝術(shù)仍是高危增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者及某些嚴重非增殖性視網(wǎng)膜病變患者的主要治療[291-292]。
4.玻璃體腔內注射抗血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）適用于威脅視力的糖尿病性黃斑水腫[293]。
5.皮質(zhì)激素局部應用也可用于威脅視力的糖尿病視網(wǎng)膜病變和黃斑水腫。
6.對于糖尿病性黃斑水腫，抗VEGF注射治療比單純激光治療更具成本效益；但在增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變治療中，抗VEGF治療結果并不理想。
7.視網(wǎng)膜病變不是使用阿司匹林治療的禁忌證，阿司匹林對視網(wǎng)膜病變沒(méi)有療效，但也不會(huì )增加視網(wǎng)膜出血的風(fēng)險。
8.非諾貝特可減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展、減少激光治療需求[284]。
9.輕中度的非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者在控制代謝異常和干預危險因素的基礎上，可進(jìn)行內科輔助治療和隨訪(fǎng)。這些輔助治療的循證醫學(xué)證據尚不多。目前常用的輔助治療包括：抗氧化、改善微循環(huán)類(lèi)藥物，如羥苯磺酸鈣?；钛鲱?lèi)中成藥復方丹參、芪明顆粒和
血栓通膠囊等也有糖尿病視網(wǎng)膜病變輔助治療的相關(guān)報道。
三、糖尿病神經(jīng)病變
要點(diǎn)提示
所有2型糖尿病患者確診時(shí)和1型糖尿病患者診斷5年后，應進(jìn)行糖尿病神經(jīng)病變篩查。隨后至少每年篩查一次（B）
評估遠端對稱(chēng)性多神經(jīng)病變應包括詳細病史、溫度覺(jué)、針刺覺(jué)（小纖維功能）、壓力絕和震動(dòng)覺(jué)（大纖維功能）。所有糖尿病患者應進(jìn)行10g尼龍絲檢查以明確足潰瘍和截肢的風(fēng)險（B）
良好的血糖控制可以延緩糖尿病神經(jīng)病變的進(jìn)展（B）
糖尿病神經(jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周?chē)窠?jīng)，以后者多見(jiàn)。糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與糖尿病病程、血糖控制等因素相關(guān)，病程達10年以上者，易出現明顯的神經(jīng)病變臨床表現[294-296]。
糖尿病中樞神經(jīng)病變是指大腦、小腦、腦干、脊髓1級運動(dòng)神經(jīng)元及其神經(jīng)纖維的損傷，另外還包括在脊髓內上行的感覺(jué)神經(jīng)纖維的損傷。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（DPN）是指周?chē)窠?jīng)功能障礙，包含脊神經(jīng)、顱神經(jīng)及植物神經(jīng)病變，其中以糖尿病遠端對稱(chēng)性多發(fā)性神經(jīng)病變（DSPN）最具代表性。
（一）DPN的分型及臨床表現[72]
1.DSPN：雙側肢體疼痛、麻木、感覺(jué)異常等。
2.近端運動(dòng)神經(jīng)病變：一側下肢近端嚴重疼痛為多見(jiàn)，可與雙側遠端運動(dòng)神經(jīng)同時(shí)受累，伴迅速進(jìn)展的肌無(wú)力和肌萎縮。
3.局灶性單神經(jīng)病變（或稱(chēng)為單神經(jīng)病變）：可累及單顱神經(jīng)或脊神經(jīng)。顱神經(jīng)損傷以上瞼下垂（動(dòng)眼神經(jīng)）最常見(jiàn)，其次為面癱（面神經(jīng)）、眼球固定（外展神經(jīng)）、面部疼痛（三叉神經(jīng)）及聽(tīng)力損害（聽(tīng)神經(jīng)）。
4.非對稱(chēng)性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：同時(shí)累及多個(gè)單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱(chēng)為多灶性單神經(jīng)病變或非對稱(chēng)性多神經(jīng)病變?？沙霈F麻木或疼痛。
5.多發(fā)神經(jīng)根病變：最常見(jiàn)為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變，主要為L(cháng)2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列單側下肢近端麻木、疼痛等癥狀。
6.自主神經(jīng)病變：可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統，還可出現體溫調節、泌汗異常及神經(jīng)內分泌障礙。
（二）DPN的篩查與診斷
1.糖尿病DSPN的篩查
糖尿病DSPN是DPN的最常見(jiàn)類(lèi)型，2型糖尿病確診時(shí)，1型糖尿病在診斷后5年，至少每年篩查一次[1]。
有典型癥狀者易于發(fā)現和診斷，無(wú)癥狀者需要通過(guò)體格檢查或神經(jīng)電生理檢查做出診斷。在臨床工作中聯(lián)合應用踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)等5項檢查來(lái)篩查DPN[294,297]。最常用的方法為用128Hz音叉評估震動(dòng)覺(jué)（大纖維功能）以及10g尼龍絲評估壓力覺(jué)以明確足潰瘍和截肢的風(fēng)險，故更適用于基層醫療單位或大規模人群篩查[298]。
2.糖尿病DSPN的診斷
（1）診斷標準：①明確的糖尿病病史；②診斷糖尿病時(shí)或之后出現的神經(jīng)病變；③臨床癥狀和體征與DPN的表現相符；④有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺(jué)異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué)、溫度覺(jué)）中任1項異常；無(wú)臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常，臨床診斷為DPN[294,297]；⑤排除以下情況：其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征；嚴重動(dòng)靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等；藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。如根據以上檢查仍不能確診，需要進(jìn)行鑒別診斷，可以做神經(jīng)肌電圖檢查[72,294,299]。
（2）臨床診斷流程：主要根據臨床癥狀和體征，臨床診斷有疑問(wèn)時(shí)，可以做神經(jīng)傳導功能檢查等。
（3）診斷分層[72,294,299]：確診：有糖尿病DSPN的癥狀或體征，同時(shí)存在神經(jīng)傳導功能異常；臨床診斷：有糖尿病DSPN的癥狀及1項體征為陽(yáng)性，或無(wú)癥狀但有2項以上（含2項）體征為陽(yáng)性；疑似：有糖尿病DSPN的癥狀但無(wú)體征或無(wú)癥狀但有1項體征陽(yáng)性；亞臨床：無(wú)癥狀和體征，僅存在神經(jīng)傳導功能異常。
3.糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷
（1）心血管自主神經(jīng)病變：表現為直立性低血壓、暈厥、冠狀動(dòng)脈舒縮功能異常、無(wú)痛性心肌梗死、心臟驟?；蜮??？梢圆捎眯穆首儺愋约绑w位性血壓變化測定、24h動(dòng)態(tài)血壓監測等輔助診斷[72,294,302]。
（2）消化系統自主神經(jīng)病變：表現為吞咽困難、呃逆、上腹飽脹、胃部不適、便秘、腹瀉及排便障礙等。胃電圖、胃排空的閃爍圖掃描（測定固體和液體食物排空的時(shí)間）等有助于診斷[72,294,302]。
（3）泌尿生殖系統自主神經(jīng)病變：性功能障礙，在男性表現為勃起功能障礙和（或）逆向射精[293]。在女性，表現為性欲減退，
性交疼痛[294,302]。對于勃起功能障礙應考慮進(jìn)行性激素水平評估來(lái)排除性腺機能減退。此外，還應排除藥物及其他原因導致的病變[303]。膀胱功能障礙表現為排尿障礙、尿失禁、尿潴留、尿路感染等。超聲檢查可判定膀胱容量、殘余尿量等確定糖尿病神經(jīng)膀胱。
（4）其他自主神經(jīng)病變：表現為出汗減少或不出汗，從而導致手足干燥開(kāi)裂，容易繼發(fā)感染。由于毛細血管缺乏自身張力，致靜脈擴張，易在局部形成微血管瘤而繼發(fā)感染[72]。對低血糖感知異常，當支配內分泌腺體的自主神經(jīng)發(fā)生病變時(shí)，糖尿病患者在低血糖時(shí)應激激素如兒茶酚胺、生長(cháng)激素等分泌常延遲或減少，造成患者對低血糖感知減退或無(wú)反應，低血糖恢復的過(guò)程延長(cháng)[304-305]。
（三）治療
1.針對病因治療[72,294,296]
（1）血糖控制：積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩定是預防和治療DPN的最重要措施；
（2）神經(jīng)修復：常用藥物有甲鈷胺、神經(jīng)生長(cháng)因子等；
（3）其他：神經(jīng)營(yíng)養因子、肌醇、神經(jīng)節苷酯和亞麻酸等。
2.針對神經(jīng)病變的發(fā)病機制治療
（1）抗氧化應激：通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，增加神經(jīng)營(yíng)養血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內皮功能。常用藥物為硫辛酸[72,306]。
（2）改善微循環(huán)：周?chē)窠?jīng)血流減少是導致DPN發(fā)生的一個(gè)重要因素。通過(guò)擴張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細胞的血氧供應，可有效改善DPN的臨床癥狀。常用藥物為前列腺素E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類(lèi)中藥等[307]。
（3）改善代謝紊亂：通過(guò)抑制醛糖還原酶、糖基化產(chǎn)物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉化酶而發(fā)揮作用。常用藥物為醛糖還原酶抑制劑，如依帕司他[308]。
3.疼痛管理
治療痛性糖尿病神經(jīng)病變的藥物如下。
（1）抗驚厥藥：包括普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平等。普瑞巴林可以作為初始治療藥物，改善癥狀[72,294,309]；
（2）抗憂(yōu)郁藥物：包括度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等。度洛西汀可以作為疼痛的初始治療藥物[72,294,306]；
（3）阿片類(lèi)藥物（曲馬多和羥考酮）和辣椒素（capsaicn）等。由于具有成癮性和發(fā)生其他并發(fā)癥的風(fēng)險較高，阿片類(lèi)藥物曲馬多不推薦作為治療DSPN疼痛的一、二線(xiàn)藥物[72,294]。
4.自主神經(jīng)病變的治療
（2）勃起功能障礙的治療：除了控制其他危險因素如高血壓和血脂異常外，主要治療藥物為磷酸二酯酶5型抑制劑，可以作為一線(xiàn)治療，經(jīng)尿道前列腺素海綿體內注射、真空裝置和陰莖假體可以改善患者的生活質(zhì)量[294,297,302]。
（四）預防
良好的代謝控制，包括血糖、血壓、血脂管理等是預防糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生的重要措施，尤其是血糖控制至關(guān)重要。定期進(jìn)行神經(jīng)病變的篩查及評估，重視足部護理，降低足部潰瘍的發(fā)生風(fēng)險。
四、糖尿病性下肢血管病變
要點(diǎn)提示
糖尿病患者教育與行為改變可以預防下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變（LEAD）發(fā)生；對于LEAD患者，可以改善患者的下肢運動(dòng)功能（B）
篩查L(cháng)EAD的高危因素并給予早期干預，糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體重、嚴格控制血糖、血壓、血脂，可以預防LEAD發(fā)生（A）
運動(dòng)康復鍛煉：指導患者積極進(jìn)行運動(dòng)康復訓練，有助于改善患者的下肢運動(dòng)功能（A）
可采用擴血管藥物治療LEAD（B）
在內科保守治療無(wú)效時(shí)，需行轉入相關(guān)專(zhuān)科治療
下肢動(dòng)脈病變是外周動(dòng)脈疾病的一個(gè)組成成分，表現為下肢動(dòng)脈的狹窄或閉塞[310]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深動(dòng)脈及脛前動(dòng)脈等中小動(dòng)脈[311]。其主要病因是動(dòng)脈粥樣硬化，但動(dòng)脈炎和栓塞等也可導致下肢動(dòng)脈病變，因此糖尿病患者下肢動(dòng)脈病變通常是指下肢動(dòng)脈粥樣硬化性病變（LEAD）。LEAD的患病率隨年齡的增大而增加，糖尿病患者與非糖尿病患者相比，發(fā)生LEAD的危險性增加2倍[312]。依據調查方法和調查對象的不同，LEAD的患病率報道不一。在我國，多次大樣本的調查顯示，根據踝肱指數（ABI）檢查結果判斷，50歲以上合并至少一種心血管危險因素的糖尿病患者中，五分之一左右的患者合并LEAD[297,313-316]。
LEAD與冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病等動(dòng)脈血栓性疾病常同時(shí)存在，故LEAD對冠狀動(dòng)脈疾病和腦血管疾病有提示價(jià)值[317]。LEAD對機體的危害除了導致下肢缺血性潰瘍和截肢外，更重要的是這些患者的心血管事件的風(fēng)險性明顯增加，死亡率更高[297,318-319]。LEAD患者的主要死亡原因是心血管事件，在確診1年后心血管事件發(fā)生率達21.1%，與已發(fā)生心腦血管病變者再次發(fā)作風(fēng)險相當[320]。ABI越低，預后越差[321]，下肢多支血管受累者較單支血管受累者預后更差[322]。
（一）LEAD的篩查[323-324]
對于50歲以上的糖尿病患者，應該常規進(jìn)行LEAD的篩查。伴有LEAD發(fā)病危險因素（如合并心腦血管病變、血脂異常、高血壓、吸煙或糖尿病病程5年以上）的糖尿病患者應該每年至少篩查一次。
對于有足潰瘍、壞疽的糖尿病患者，不論其年齡，應該進(jìn)行全面的動(dòng)脈病變檢查及評估。具體篩查路徑見(jiàn)圖6[324]。
（二）LEAD的診斷[325]
1.如果患者靜息ABI≤0.90，無(wú)論患者有無(wú)下肢不適的癥狀，應該診斷LEAD；
2.運動(dòng)時(shí)出現下肢不適且靜息ABI≥0.90的患者，如踏車(chē)平板試驗后ABI下降15%~20%，應該診斷LEAD；
3.如果患者靜息ABI<0.40或踝動(dòng)脈壓<50mmHg或趾動(dòng)脈壓<30mmHg，應該診斷嚴重肢體缺血（CLI）。
（三）LEAD的預防及治療
1.LEAD的治療目的[324]
包括預防全身動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展，預防心血管事件，預防缺血導致的潰瘍和肢端壞疽，預防截肢或降低截肢平面，改善間歇性跛行患者的功能狀態(tài)。需要強調的是，由于多數有LEAD的糖尿病患者往往合并周?chē)窠?jīng)病變，這些患者常缺乏LEAD的臨床癥狀，因此，醫務(wù)人員對糖尿病患者常規進(jìn)行LEAD篩查至關(guān)重要。
2.糖尿病性L(fǎng)EAD的預防
（1）糖尿病患者教育可以預防LEAD發(fā)生；對于LEAD患者，可以改善患者的下肢運動(dòng)功能，改善患者的身體狀況[326]；簡(jiǎn)要的心理干預可以改善患者的步行行為，增加無(wú)痛性行走距離，提高患者的生活質(zhì)量[327]。
（2）糖尿病性L(fǎng)EAD的一級預防[324,328]：篩查糖尿病性L(fǎng)EAD的高危因素，早期干預，即糾正不良生活方式，如戒煙、限酒、控制體重、嚴格控制血糖、血壓、血脂。有助于防止或延緩LEAD的發(fā)生。年齡50歲以上的糖尿病患者，尤其是合并多種心血管危險因素者，都應該口服阿司匹林以預防心血管事件。對于阿司匹林過(guò)敏者或合并有潰瘍者，可服用氯吡格雷。
（3）糖尿病性L(fǎng)EAD的二級預防：對于有癥狀的LEAD患者，在一級預防的基礎上，指導患者運動(dòng)康復鍛煉，時(shí)間至少持續3～6個(gè)月[329]以及給予相應的抗血小板藥物[330]、他汀類(lèi)調脂藥[331]、ACEI[332-333]及血管擴張藥物治療，可以改善患者的下肢運動(dòng)功能。
對于間歇性跛行患者尚需使用血管擴張藥物[324]。目前所用的血管擴張藥主要有脂微球包裹前列地爾、貝前列素鈉、西洛他唑、鹽酸沙格雷酯、萘呋胺、丁咯地爾和己酮可可堿等。
（4）糖尿病性L(fǎng)EAD的三級預防：主要針對慢性嚴重肢體缺血患者，即臨床上表現為靜息痛或缺血性潰瘍，Fontaine’s分期在3期以上與Rutherford’s分類(lèi)在Ⅱ級3類(lèi)以上者[325]。由于嚴重肢體缺血患者血管重建術(shù)后3年累積截肢或死亡率高達48.8%，遠高于間歇性跛行患者（12.9%）[334]，因此其治療的最終目的是減輕缺血引起的疼痛、促進(jìn)潰瘍愈合、避免因肢體壞死而導致的截肢、提高生活質(zhì)量[324]。
在內科保守治療無(wú)效時(shí)，需行各種血管重建手術(shù)，包括外科手術(shù)治療和血管腔內治療，可大大降低截肢率，改善生活質(zhì)量[324]。外科手術(shù)治療包括動(dòng)脈內膜剝脫術(shù)、人造血管和（或）自體血管旁路術(shù)等。血管腔內治療具有微創(chuàng )、高效、可同時(shí)治療多平面病變、可重復性強等優(yōu)點(diǎn)，是目前LEAD的首選治療方法。特別適用于高齡、一般情況差、沒(méi)有合適的可供移植的自體血管以及流出道條件不好的LEAD患者。當出現不能耐受的疼痛、肢體壞死或感染播散，則考慮行截肢手術(shù)[324]。
LEAD的三級預防要求臨床多學(xué)科協(xié)作[335]，即首先由糖尿病專(zhuān)科醫師評估患者全身狀況，做到盡可能地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生；同時(shí)評估其血管條件，創(chuàng )造經(jīng)皮血管腔內介入治療或外科手術(shù)治療條件，血管外科和血管腔內介入治療醫師一起討論手術(shù)方式，做出術(shù)中和術(shù)后發(fā)生心血管事件的搶救預案，并且在手術(shù)成功后給予隨訪(fǎng)及藥物調整[336-337]。只有這樣，才能最大限度地改善糖尿病性L(fǎng)EAD患者的血循環(huán)重建，減少截肢和死亡[338]。
五、糖尿病足病
要點(diǎn)提示
對所有糖尿病患者每年進(jìn)行全面的足部檢查，詳細詢(xún)問(wèn)以前大血管及微血管病變的病史，評估目前神經(jīng)病變的癥狀（疼痛、燒灼、麻木感）和下肢血管疾?。ㄏ轮?、跛行）以確定潰瘍和截肢的危險因素（B）
檢查應包括皮膚視診，評估足部畸形，神經(jīng)評估（10g尼龍絲試驗和針刺或振動(dòng)覺(jué)試驗或踝反射）血管評估（下肢和足部血管搏動(dòng)）（B）
對所有糖尿病患者都應該給予綜合的足部自我管理的教育（B）
糖尿病足潰瘍的治療強調多學(xué)科協(xié)作診治（B）
糖尿病足病是糖尿病最嚴重和治療費用最高的慢性并發(fā)癥之一，重者可以導致截肢和死亡。我國14省市17家三甲醫院調查顯示，2007至2008年住院慢性潰瘍患者中糖尿病患者占33%，而1996年調查時(shí)僅為4.9%，提示目前我國慢性皮膚潰瘍的病因與發(fā)達國家相似[339-340]。新近調查研究發(fā)現，我國50歲以上糖尿病患者1年內新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為8.1%，治愈后糖尿病足潰瘍患者1年內新發(fā)足潰瘍的發(fā)生率為31.6%[341]。2010年的調查顯示，我國三甲醫院中，由于糖尿病所致截肢占全部截肢的27.3%，占非創(chuàng )傷性截肢的56.5%[342]。2012至2013年的調查發(fā)現我國糖尿病足潰瘍患者的總截肢（趾）率降至19.03%，其中大截肢率2.14%，小截肢（趾）率16.88％[343]；糖尿病足潰瘍患者的年死亡率為14.4%[341]，而截肢（包括大截肢和小截肢）后的5年死亡率高達40%[344]。因此，預防和治療足潰瘍可以明顯降低截肢率及死亡率。
（一）糖尿病足病的診斷及分級
糖尿病足病是糖尿病患者因下肢遠端神經(jīng)異常和不同程度的血管病變導致的足部感染、潰瘍和（或）深層組織破壞。因此，所有糖尿病慢性并發(fā)癥中，糖尿病足病是相對容易識別、預防比較有效的并發(fā)癥。
糖尿病足病一旦診斷，臨床上應該進(jìn)行分級評估，目前臨床上廣為接受的分級方法主要是Wagner分級和Texas分級[345]。
1.Wagner分級：此分級方法首先由Meggitt于1976年提出，Wagner后來(lái)加以推廣的，是目前臨床及科研中應用最為廣泛應用的分級方法。
2.Texas分級法：Texas分級法是由美國TexasSanAntonio大學(xué)Lavery等提出的，此分級方法從病變程度和病因兩個(gè)方面對糖尿病足潰瘍及壞疽進(jìn)行評估，更好地體現了創(chuàng )面感染和缺血的情況，相對于Wagner分級在評價(jià)創(chuàng )面的嚴重性和預測肢體預后方面更好。
（二）糖尿病足病的預防
糖尿病足病強調“預防重于治療”。
糖尿病足病治療困難，但預防則比較有效。應對所有的糖尿病患者的足部進(jìn)行定期檢查，包括足有否畸形、胼胝、潰瘍、皮膚顏色變化；足背動(dòng)脈和脛后動(dòng)脈搏動(dòng)、皮膚溫度以及有否感覺(jué)異常等。如果患者足部動(dòng)脈搏動(dòng)正常，尼龍絲觸覺(jué)正常，沒(méi)有足畸形以及沒(méi)有明顯的糖尿病慢性并發(fā)癥，這類(lèi)患者屬于無(wú)足病危險因素的患者，可進(jìn)行一般的糖尿病足病預防教育。
糖尿病足病相關(guān)知識教育可以減少糖尿病足病高?；颊咦銤兊陌l(fā)生[346-348]，降低糖尿病足潰瘍的復發(fā)率和增加無(wú)潰瘍事件的生存率[349]，降低糖尿病足潰瘍的截肢率[347]；降低醫療費用和提高患者的生活質(zhì)量[350]。但是絕大多數糖尿病患者缺乏糖尿病足病相關(guān)知識[351]，且未接受過(guò)糖尿病足病相關(guān)知識的教育[352]，而臨床醫師的態(tài)度決定了患者對于糖尿病足病相關(guān)知識的掌握以及正確進(jìn)行日常足部護理實(shí)踐[353]，強化教育可以提高糖尿病患者足病相關(guān)知識及改善正確的日常足部護理行為，提高患者的滿(mǎn)意度[354-355]。最好由糖尿病足病護士而不是普通的護士對糖尿病及糖尿病足病患者進(jìn)行教育，才能達到更佳的效果[356]。
預防糖尿病足病的關(guān)鍵點(diǎn)在于[357-359]：定期檢查患者是否存在糖尿病足病的危險因素；識別這些危險因素；教育患者及其家屬和有關(guān)醫務(wù)人員進(jìn)行足的保護；穿著(zhù)合適的鞋襪；去除和糾正容易引起潰瘍的因素。
糖尿病患者及其家屬的教育內容[357-359]包括：每天檢查雙足，特別是足趾間；有時(shí)需要有經(jīng)驗的他人來(lái)幫助檢查足；定期洗腳，用干布擦干，尤其是擦干足趾間；洗腳時(shí)的水溫要合適，低于37℃；不宜用熱水袋、電熱器等物品直接保暖足部；避免赤足行走；避免自行修剪胼胝或用化學(xué)制劑來(lái)處理胼胝或趾甲；穿鞋前先檢查鞋內有否異物或異常；不穿過(guò)緊的或毛邊的襪子或鞋；足部皮膚干燥可以使用油膏類(lèi)護膚品；每天換襪子；不穿高過(guò)膝蓋的襪子；水平地剪趾甲；由專(zhuān)業(yè)人員修除胼胝或過(guò)度角化的組織；一旦有問(wèn)題，及時(shí)找到專(zhuān)科醫師或護士診治。
（三）糖尿病足病的治療
1.在進(jìn)行足潰瘍治療之前，首先要評估潰瘍性質(zhì)
神經(jīng)性潰瘍常見(jiàn)于反復受壓部位，如跖骨頭足底面、胼胝中央，常伴有感覺(jué)缺失或異常，而局部供血良好。缺血性潰瘍多見(jiàn)于足背外側、足趾尖部或足跟部，局部感覺(jué)正常，但皮膚溫度低、足背動(dòng)脈和（或）脛后動(dòng)脈搏動(dòng)明顯減弱或消失。對于缺血性潰瘍，則要重視解決下肢缺血，輕-中度缺血的患者可以實(shí)行內科治療；病變嚴重的患者可以接受介入治療或血管外科成形手術(shù)，待足部血供改善后再進(jìn)行潰瘍局部處理[360-361]。對于神經(jīng)性潰瘍，主要是制動(dòng)減壓（減壓鞋墊、糖尿病足鞋），特別要注意患者的鞋襪是否合適[358]。
2.足潰瘍感染的處理
糖尿病足感染必須通過(guò)臨床診斷，以局部或全身的體征或炎癥的癥狀為基礎。在選擇抗生素控制感染之前，應進(jìn)行潰瘍創(chuàng )面細菌培養和藥敏試驗，細菌培養方法可選擇嚴格清創(chuàng )后的棉拭子及病理組織培養[362]。在細菌培養和藥敏試驗結果未出來(lái)之前，可經(jīng)驗性地選擇抗生素?？股氐奶鎿Q根據治療后的臨床效果判斷，若臨床效果明顯，即使藥敏試驗結果對該抗生素耐藥，也應該持續使用該抗生素，若臨床效果不明顯或無(wú)效，且藥敏試驗結果對該抗生素耐藥，則根據藥敏試驗結果替換抗生素。對于未合并骨髓炎的足潰瘍感染，抗生素治療療程1~2周，合并骨髓炎的感染，抗生素治療療程至少4~6周[363]。如同時(shí)合并嚴重缺血，抗生素使用時(shí)間還需要適當延長(cháng)1~2周[364]。但是，如果及時(shí)手術(shù)去除感染的骨組織，抗生素使用可以減少到2周[365]。
（1）足潰瘍創(chuàng )面的處理：徹底的糖尿病足潰瘍的清創(chuàng )，有利于潰瘍愈合。目前研究證據表明，采用水凝膠清創(chuàng )較紗布敷料、外科清創(chuàng )或蛆蟲(chóng)清創(chuàng )更有利于潰瘍愈合[366]。當清創(chuàng )到一定程度后，可選擇潰瘍局部負壓吸引治療（NPWT，包括真空輔助閉合及真空封閉引流），可促進(jìn)肉芽生長(cháng)和足潰瘍的愈合[367]。新近的研究發(fā)現改良負壓吸引治療（緩慢滴注的負壓吸引治療，NPWTi）是更有希望的一種治療慢性創(chuàng )面的輔助治療手段[368]，已有學(xué)者推薦其作為在糖尿病足潰瘍標準治療方法基礎上的一種輔助治療方法[369]。當潰瘍創(chuàng )面有新鮮肉芽組織，感染基本控制，可以選擇生長(cháng)因子[370]和（或）自體富血小板凝膠治療[371-372]，可加速肉芽生長(cháng)和足潰瘍的愈合。當潰瘍肉芽生長(cháng)到一定程度且周邊有上皮爬行時(shí)，可選擇適當的敷料[373]和（或）脫細胞真皮基質(zhì)[374]、皮膚替代物[375-376]以及脫細胞生物羊膜[377]治療，促進(jìn)潰瘍愈合。
（2）物理治療：足潰瘍創(chuàng )面高壓氧治療，有助于改善創(chuàng )面的炎癥和微循環(huán)狀況，促進(jìn)創(chuàng )面愈合[378-379]。
（3）轉診或會(huì )診：非糖尿病足病專(zhuān)業(yè)的醫務(wù)人員，應掌握何種情況下糖尿病足病需要及時(shí)轉診或會(huì )診。一旦出現以下情況，應該及時(shí)轉診給糖尿病足病專(zhuān)科或請血管外科、骨科、創(chuàng )面外科等相關(guān)專(zhuān)科會(huì )診：皮膚顏色的急劇變化、局部疼痛加劇并有紅腫等炎癥表現、新發(fā)生的潰瘍、原有的淺表潰瘍惡化并累及軟組織和（或）骨組織、播散性的蜂窩組織炎、全身感染征象、骨髓炎等。及時(shí)轉診或多學(xué)科協(xié)作診治有助于提高潰瘍愈合率，降低截肢率和減少醫療費用[380-382]。
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