抗精神病藥治療的應答率為安慰劑的2倍，但短期內帶來(lái)顯著(zhù)改善的比例較低。

　　藥企贊助研究并未導致抗精神病藥效應值的夸大，反而低于非藥企贊助研究，部分原因在于樣本量較大。

　　抗精神病藥治療的應答情況長(cháng)期保持穩定，與安慰劑差距縮小的原因在于安慰劑效應的增強。

　　抗精神病藥正在遭到一些杰出醫生的批評，這也帶動(dòng)了大眾、患者、一般醫師及政策制定者對此類(lèi)藥物的懷疑。導致懷疑的一個(gè)重要方面在于，大部分針對抗精神病藥的安慰劑對照研究由藥企領(lǐng)頭開(kāi)展，是否可信尚存疑問(wèn)。事實(shí)上，針對抗精神病藥的爭議主要在于副作用多種多樣及療效一般，其使用應盡可能加以限制。

　　1964年，一項由美國國家精神衛生研究所（NIMH）贊助的大規模（n=463）研究顯示，抗精神病藥與安慰劑治療下的顯著(zhù)改善率差異很大（61%vs.22%）。與之形成對照的是，近些年來(lái)，抗精神病藥在臨床研究中的表現愈發(fā)不理想；一些失敗的研究中，類(lèi)似于氟哌啶醇的標準治療甚至未能顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。既往已有研究探討了造成這一現象的原因，但仍未能很好地澄清這一問(wèn)題。

　　在這一背景下，來(lái)自慕尼黑工業(yè)大學(xué)等機構的研究者開(kāi)展了一項meta分析，旨在探討抗精神病藥的表現是否真的江河日下，多年以來(lái)研究中的哪些特征發(fā)生了改變，哪些因素參與調節了藥物-安慰劑的療效差異。

　　研究簡(jiǎn)介

　　研究者針對多個(gè)電子數據庫進(jìn)行了檢索，目標為發(fā)表及未獲發(fā)表的、比較抗精神病藥與安慰劑治療急性惡化精神分裂癥及相關(guān)障礙患者療效的、為期至少3周的對照研究；所涉及的藥物包括除氯氮平之外的所有至少在一個(gè)國家獲批上市的抗精神病藥；作者認為，氯氮平的療效可能優(yōu)于其他藥物，將其混入分析可能不合適。速效及長(cháng)效肌注劑型同樣被排除在外。值得注意的是，出于對研究質(zhì)量的顧慮，研究者將所有中國研究排除在外（WeaprioriexcludedChinesestudiesduetoseriousqualityconcerns）。

　　本次分析的主要轉歸為總體療效；其他轉歸包括治療應答及脫落率，陽(yáng)性、陰性及抑郁癥狀，生活質(zhì)量，功能水平，嚴重副作用。研究者使用meta回歸分析探討了療效的潛在調節因素。

　　研究結果

　　分析共納入了167項隨機雙盲對照研究，共28,102名受試者，平均年齡為38.7（SD5.5）歲，平均病程為13.4（SD4.7）年；出現頻率較高的藥物包括氯丙嗪（36項研究）、氟哌啶醇（28項研究）、奧氮平（20項研究）、利培酮（15項研究）等。70項（42%）研究由藥企贊助，72項（43%）研究并非主要由藥企贊助，25項贊助情況不明。主要發(fā)現如下：

　　總體療效

　　任何應答定義均被采納時(shí)，抗精神病藥治療的應答率為安慰劑的2倍，獲益需治數（NNT）為6。

　　抗精神病藥相比于安慰劑的標準化均數差（SMD）為0.47（95%CI,0.42,0.51），但在考慮小規模研究及發(fā)表偏倚對結果的影響后，SMD即下降至0.38。

　　病情至少輕度改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥20%的比例：抗精神病藥組為51%，安慰劑組為30%。

　　病情顯著(zhù)改善（CGI），或PANSS/BPRS減分≥50%的比例：抗精神病藥組為23%，安慰機組為14%。

　　脫落率

　　安慰劑組受試者全因（38%vs.56%）及無(wú)效（13%vs.26%）導致脫落的比例均顯著(zhù)高于抗精神病藥組。

　　陽(yáng)性、陰性、抑郁癥狀

　　相比于安慰劑，抗精神病藥針對陽(yáng)性癥狀的效應值與總體癥狀大致相當（SMD0.45）。

　　相比于陽(yáng)性癥狀，抗精神病藥針對陰性（SMD0.35）及抑郁（SMD=0.27）癥狀的治療效應值相對較低。

　　生活質(zhì)量及社會(huì )功能

　　相比于安慰劑，抗精神病藥可在短期內改善生活質(zhì)量（SMD0.35）及社會(huì )功能（SMD0.34）。

　　副作用

　　相比于安慰劑，抗精神病藥導致運動(dòng)障礙、鎮靜、體重增加、催乳素升高、QTc間期延長(cháng)的風(fēng)險均更高。

　　介導因素

　　研究者共發(fā)現了16個(gè)隨時(shí)間變化的研究特征；然而，多變量meta回歸分析顯示，僅有藥企贊助及安慰劑效應的增強是抗精神病藥相比于安慰劑治療效應值的調節因素。

　　令人意外的是，相比于非藥企贊助研究，藥企贊助研究中的抗精神病藥效應值反而更低，幅度為0.16。

　　多年來(lái)，抗精神病藥治療的應答情況保持穩定。

　　討論

　　本項研究結果在數個(gè)層面上具有重要意義：

　　一、抗精神病藥治療下產(chǎn)生應答的可能性為安慰劑的2倍，但在短期內帶來(lái)顯著(zhù)改善的比例很低。

　　二、網(wǎng)絡(luò )meta分析需考慮時(shí)代變遷的因素：如果將上世紀70年代研發(fā)的老藥與2010年之后研發(fā)的新藥進(jìn)行對比，前者的效應值可能更高。

　　三、藥企贊助并沒(méi)有導致效應值的夸大，但發(fā)表偏倚則有此可能。

　　四、安慰劑效應的增強，而非活性藥物療效的下降，導致兩者之間的差距越來(lái)越小。

　　五、樣本量及相關(guān)測量指標可能對研究結果產(chǎn)生顯著(zhù)影響。藥企樂(lè )于開(kāi)展大規模的臨床研究，以確保達到統計學(xué)意義，進(jìn)而可能降低效應值。

　　作者指出，研發(fā)新藥時(shí)可考慮使用相對較小的樣本，并對受試者進(jìn)行更高質(zhì)量的選擇。