一、HEV常見(jiàn)神經(jīng)系統損害的臨床表現

　　神經(jīng)系統損害是HEV感染最常見(jiàn)的肝外表現之一。HEV感染相關(guān)的主要神經(jīng)系統損傷包括吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barresyndrome，GBS）與神經(jīng)痛性肌萎縮等，其中以GBS最常見(jiàn)。Woolson等報道106例急性戊型肝炎患者中，8例（7.5%）患者出現神經(jīng)系統損害，包括神經(jīng)痛性肌萎縮、GBS、周?chē)窠?jīng)病變、神經(jīng)肌病、小纖維神經(jīng)病變和前庭神經(jīng)炎等。

　　1.吉蘭-巴雷綜合征

　　GBS是以周?chē)窠?jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變和小血管炎性細胞浸潤為病理特點(diǎn)的自身免疫性周?chē)窠?jīng)病。表現為急性對稱(chēng)性弛緩性肢體癱瘓，是一種感染后免疫介導的多神經(jīng)根神經(jīng)病。HEV相關(guān)GBS患者多為中年男性，GBS癥狀通常出現于肝炎癥狀（如黃疸、惡心、嘔吐）發(fā)作后2～3周。癥狀從輕至中度的肌肉無(wú)力到數日內需要臥床均可能出現。部分患者因呼吸功能衰竭需使用機械通氣約1周。大多數患者預后良好，部分患者恢復需要數月至1年。

　　荷蘭一項201例GBS患者與健康對照者的病例對照研究發(fā)現，5%的GBS患者血清抗-HEVIgM陽(yáng)性，提示近期或現癥HEV感染，此比例較對照人群高10倍。目前文獻報道中所有HEV相關(guān)GBS無(wú)黃疸出現，大多數伴有輕度的轉氨酶增高，但有少數病例肝功能化驗正常。綜合各病例對照研究提示，在世界范圍內HEV是GBS的誘發(fā)因素。但大多數研究的局限性為并未排除混合感染和其他感染。法國的一項觀(guān)察性研究中，6例患者（平均年齡53歲，男女各3例）出現與HEV感染相關(guān)的暫時(shí)疼痛性非對稱(chēng)神經(jīng)病變。6例患者中有4例在出現神經(jīng)系統癥狀時(shí)血清中檢測到HEVRNA，均為基因3型。

　　2.神經(jīng)痛性肌萎縮

　　神經(jīng)痛性肌萎縮（neuralgicamyotrophy）又稱(chēng)Parsonage-Turner綜合征、麻痹性臂叢神經(jīng)炎。主要表現以肩胛帶肌為主的疼痛、無(wú)力和肌萎縮。神經(jīng)痛性肌萎縮多累及臂叢神經(jīng)，其他外周神經(jīng)受累也有相關(guān)報道。既往研究報道，一般人群中神經(jīng)痛性肌萎縮發(fā)病率為2～3/10萬(wàn)人/年；但近期數據顯示，神經(jīng)痛性肌萎縮在基層醫療體系中發(fā)病率高達0.1%，是以往報道發(fā)病率的30～50倍。目前所有與HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮病例報告均為基因3型HEV感染。

　　Dartevel等分析了26例HEV相關(guān)的神經(jīng)痛性肌萎縮患者，平均年齡44歲，以男性為主（88%），81%患者雙側受累，臂叢神經(jīng)外其他外周神經(jīng)受累者占23%，80%患者有明顯的ALT升高。另一項關(guān)于神經(jīng)痛性肌萎縮的隊列研究共納入38例荷蘭籍與28例英國籍神經(jīng)痛性肌萎縮患者，其中47例患者進(jìn)行了HEV病原學(xué)檢測，其中5例（10.6%）患者有近期HEV感染血清學(xué)證據，4例患者在出現癥狀15d內發(fā)現伴HEV病毒血癥，其中3位患者肝功能異常。該研究中約2/3患者腦脊液正常，少部分患者腦脊液蛋白水平增高。

　　3.其他神經(jīng)系統表現

　　HEV相關(guān)的腦炎和腦膜炎，多發(fā)生在免疫抑制和慢性HEV感染者，近50%患者血清和腦脊液均可檢出HEVRNA。有2例報道嚴重的HEV相關(guān)肌炎，2例患者均出現肢體束帶狀無(wú)力及明顯的血清肌酸激酶水平升高。另外有3例HEV感染相關(guān)的特發(fā)性面癱和1例前庭神經(jīng)炎的報道。但這些研究報道病例數較少，僅提示在HEV感染者中出現相關(guān)的神經(jīng)系統受累表現，HEV感染與患者神經(jīng)系統表現的相關(guān)性有待進(jìn)一步證實(shí)。

　　二、戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統表現的發(fā)病機制研究進(jìn)展

　　HEV與多種神經(jīng)系統疾病變相關(guān)，但具體發(fā)病機制尚未完全明確，多數研究認為戊型肝炎相關(guān)神經(jīng)系統表現為HEV激活機體免疫后的免疫介導損傷；但有部分研究提示HEV有直接侵犯神經(jīng)細胞并損傷神經(jīng)系統的作用。

　　1.免疫介導損傷

　　HEV感染可能通過(guò)誘發(fā)自身免疫引起肝臟和肝外組織的損傷。Pischke等對比分析了208例自身免疫性肝炎患者與537例健康對照個(gè)體，結果表明自身免疫性肝炎患者中抗-HEV陽(yáng)性率顯著(zhù)高于健康對照組，且在這些抗-HEV陽(yáng)性的自身免疫性肝炎患者中均檢測到HEV特異增殖性T細胞應答，提示HEV感染與自身免疫反應可能相關(guān)。同樣，Woolson等對65例戊型肝炎患者進(jìn)行血清蛋白電泳檢測，結果表明，26%（17/65）患者中存在單克隆丙種球蛋白病，這一比例顯著(zhù)高于一般人群，表明HEV感染能促進(jìn)單克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生。因此，有研究推測戊型肝炎相關(guān)的GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮均為HEV相關(guān)神經(jīng)免疫介導的疾病譜中不同部位的表現。在戊型肝炎合并肝外疾病的患者中，還能夠檢測到一些組織特異性抗體，提示HEV抗原與機體一些組織蛋白可能有交叉免疫應答。此外，戊型肝炎并發(fā)重癥肌無(wú)力患者肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽(yáng)性。另外，免疫抑制劑通常能治療或緩解一些與HEV感染相關(guān)的神經(jīng)系統并發(fā)癥，也從側面驗證了免疫介導損傷在HEV相關(guān)神經(jīng)系統并發(fā)癥的致病作用。

　　2.病毒直接損傷

　　近年來(lái)，HEV肝外感染引起廣泛臨床關(guān)注。HEV除感染肝細胞外，可能還感染其他組織細胞。在豬和家兔動(dòng)物模型中，可以在肝外組織中檢測到正鏈HEVRNA，提示這些組織中均有病毒分布；而在淋巴結、胃腸道、脾、腎以及肺組織器官同時(shí)檢測到了正鏈和負鏈RNA，由于負鏈RNA是HEV復制的中間產(chǎn)物，從而證實(shí)HEV可在這些肝外組織器官內進(jìn)行復制。目前對于HEV的嗜神經(jīng)性尚存在爭議，但越來(lái)越多的證據提示，HEV對中樞神經(jīng)系統有直接損傷。Despierres等報道部分出現神經(jīng)系統損害的患者腦脊液中能檢測到HEVRNA。Kamar等在一例慢性戊型肝炎合并神經(jīng)系統癥狀患者的腦脊液中檢測到了基因3型HEVRNA，經(jīng)核酸序列測定和對比發(fā)現該患者腦脊液中HEV與血液中HEV準種不同，推測在HEV持續感染過(guò)程中可能出現嗜神經(jīng)性變異株。就變異的可能來(lái)源，一方面推測可能是能夠感染神經(jīng)組織的HEV準種在感染過(guò)程中被篩選；另一方面可能是病毒獲得了宿主RNA序列從而導致其可以感染多種類(lèi)型細胞，由于部分患者體內HEV可分離到患者基因組序列的插入突變。上述HEV序列突變是在免疫功能低下的慢性HEV感染者體內發(fā)現，在免疫系統功能正常的患者中上述機制與HEV相關(guān)的神經(jīng)系統疾病的相關(guān)性仍有爭論。另外，HEV相關(guān)神經(jīng)系統損傷具有一定的基因型特異性，迄今為止幾乎所有關(guān)于HEV神經(jīng)系統并發(fā)癥的病例報告均為基因3型HEV感染。

　　三、小結和展望

　　HEV感染除引起肝損傷外，還可能引起機體其他器官的病變，而神經(jīng)系統是常見(jiàn)受累器官之一。神經(jīng)系統病變的臨床表現通常出現在肝炎之后，常見(jiàn)表現為GBS與神經(jīng)痛性肌萎縮。HEV引起神經(jīng)系統損傷的分子機制尚未明確，已發(fā)現HEV能夠感染肝臟外的其他組織細胞，可能會(huì )因此產(chǎn)生直接損害，但HEV感染誘導的免疫應答被認為可能是神經(jīng)系統損傷的主要原因。建議在臨床工作中，對合并肝炎和神經(jīng)系統癥狀的患者應進(jìn)行HEV相關(guān)檢測。就HEV相關(guān)神經(jīng)系統損傷的問(wèn)題，需進(jìn)一步擴大樣本量以明確HEV感染者合并神經(jīng)系統損傷的類(lèi)型與發(fā)病率；進(jìn)一步探討機體免疫及病毒本身引起神經(jīng)系統損傷的發(fā)病機制，從而提高HEV所致疾病的診斷和治療水平。