3月13日，國家食藥監總局藥品審評中心（CDE）發(fā)布通知公開(kāi)征求《藥物注射劑研發(fā)技術(shù)指導意見(jiàn)》（下稱(chēng)《指導意見(jiàn)》）。

也是同一天，國務(wù)院機構改革方案正式公布，根據方案，國家食藥監總局將被撤銷(xiāo)，將組建國家藥品監督管理局，由國家市場(chǎng)監督管理總局管理。想想，在正式改革之前，還有多少通知是署名“食藥監總局”的呢？

無(wú)論署名“食藥監總局”，還是“藥監局”，都是在為公眾的安全用藥保駕護航，以下這則通知就能完美體現。

▍大批注射劑不能研發(fā)了！

注射劑直接注入人體，是風(fēng)險程度高的藥物劑型?！吨笇б庖?jiàn)》明確，嚴格注射劑研發(fā)監管?？诜苿┮芽蓾M(mǎn)足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑；肌肉注射能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內注射劑等。

此前，國務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》中的規定，“口服制劑能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不批準注射制劑上市。嚴格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不批準靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的申請，無(wú)明顯臨床優(yōu)勢的不予批準。”

可見(jiàn)，CDE本次發(fā)布的《指導意見(jiàn)》與此前國務(wù)院發(fā)文的要求有所出入。一個(gè)是不建議，一個(gè)是不批準。但無(wú)論怎樣，這項規定，都將影響所有藥企！

一大批準備或者正在審批注射劑、靜脈注射劑的藥企要注意了，如果你們剛好處于不批準上市的范疇，那么前期研發(fā)的投入將活生生的打水漂。

▍注射劑說(shuō)明書(shū)要這樣改！

此外，《指導意見(jiàn)》明確，嚴格注射劑說(shuō)明書(shū)管理。

說(shuō)明書(shū)中用法用量，應遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的基本原則。在注射劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，應標明在臨床緊急救治或不能經(jīng)口服用藥情況下使用，或作為暫時(shí)不能經(jīng)口服用藥的臨時(shí)替代等提示性?xún)热荨?/p>

在此要求和管理下，藥企對于注射劑研發(fā)的主動(dòng)性，后續注射劑的臨床使用，甚至市場(chǎng)銷(xiāo)量，都很可能受到影響。

最后，筆者提醒各位，《指導意見(jiàn)》明確，只適用于化學(xué)藥品注射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物制品注射劑，不適用于中藥注射劑。

想必，對于一直備受爭議的中藥注射劑，還有另外一套要求吧。您覺(jué)得呢？

第一章總論

第一節為落實(shí)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，嚴格藥物注射劑審評審批有關(guān)要求，我中心制定《藥物注射劑研發(fā)的技術(shù)指導意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)意見(jiàn)）。

第二節本意見(jiàn)適用于藥品上市許可持有人藥物研發(fā)，也適用于藥品審評中心技術(shù)審評。本意見(jiàn)適用于化學(xué)藥品注射劑（包括多組分生化藥注射劑）和生物制品注射劑，不適用于中藥注射劑。

第二章藥物注射劑總體考慮

第三節劑型選擇基本原則。注射劑可分為溶液型、注射用無(wú)菌粉末、注射用濃溶液以及乳劑、混懸劑、注射用油溶液、注射用微球、膠束、納米粒、脂質(zhì)體等特殊類(lèi)型載藥系統的注射劑。藥物注射劑劑型的研發(fā)，以滿(mǎn)足臨床治療需求為前提，并綜合藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性等因素，做出科學(xué)、合理的選擇。

第四節嚴格注射劑研發(fā)監管。與口服制劑相比，注射劑直接注入人體，是風(fēng)險程度高的藥物劑型。一般情況下，口服制劑已可滿(mǎn)足臨床需求的，不建議研發(fā)注射劑；肌肉注射能夠滿(mǎn)足臨床需求的，不建議再研發(fā)靜脈注射劑、鞘內注射劑等。對于特殊類(lèi)型載藥系統注射劑的開(kāi)發(fā)，應充分考慮劑型特點(diǎn)和優(yōu)勢，并通過(guò)臨床試驗驗證其臨床價(jià)值及安全性。

第五節嚴格注射劑型間轉換監管。不鼓勵小容量注射劑、大容量注射劑、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液之間劑型的相互轉換。對于劑型間轉換應有充分的依據，著(zhù)重闡述其提高臨床價(jià)值、產(chǎn)品質(zhì)量控制的意義。例如，需要說(shuō)明包括但不限于有效性安全性的變化、治療順應性的變化，能夠體現出臨床優(yōu)勢或明顯降低醫療支出成本等。

第六節對于多組分生化藥物和生物制品注射劑，除考慮上述第三、四、五條要求外，還需充分結合自身特點(diǎn)，體現其生物學(xué)特性。

第三章注射劑研發(fā)技術(shù)要點(diǎn)

第七節注射劑應圍繞疾病治療需求并結合藥物理化學(xué)性質(zhì)合理研發(fā)。對于改規格、改劑型、改鹽基注射劑的開(kāi)發(fā)，從藥物的安全性、有效性、穩定性考慮，應具有明顯的臨床優(yōu)勢。

第八節藥學(xué)方面須滿(mǎn)足的基本要求

藥物注射劑研發(fā)的藥學(xué)方面須滿(mǎn)足如下基本要求：

一是處方要求。注射劑所采用的原料藥、輔料、包裝容器/材料須符合供注射用的質(zhì)量要求，并進(jìn)行登記、公示，與制劑共同審評。對于原料、輔料、包裝容器/材料應建立完善的質(zhì)量保證體系,在雜質(zhì)（包括元素雜質(zhì)等）、微生物限度、熱原/細菌內毒素等方面應建立嚴格的控制措施和標準。藥物和輔料、包材的相容性應符合要求。對于仿制藥應盡量按照與參比制劑一致的原則選擇原料藥、輔料，通過(guò)質(zhì)量源于設計的原理進(jìn)行處方、工藝研究；對特殊類(lèi)型注射劑，需客觀(guān)的、有針對性的評價(jià)原料、輔料和包裝材料間的相容性，并結合工藝過(guò)程確認輔料的性質(zhì)對制劑特性的影響。

注射劑中應對抑菌劑的使用嚴格控制，原則上不建議使用抑菌劑。必須加入抑菌劑的注射劑，應建立抑菌劑的質(zhì)量要求，并按照中國藥典現行版要求提供抑菌效力驗證結果及安全性的綜合評價(jià)。除另有規定外，靜脈注射、鞘內注射、硬膜外注射等注射劑，不得添加抑菌劑。

二是工藝要求。滅菌/無(wú)菌生產(chǎn)工藝是注射劑的關(guān)鍵工藝步驟，須依據滅菌決策樹(shù)選擇合理的滅菌/無(wú)菌生產(chǎn)工藝，對滅菌/無(wú)菌工藝進(jìn)行驗證，并提供在擬定的工業(yè)生產(chǎn)規模生產(chǎn)線(xiàn)進(jìn)行的工藝驗證方案和報告。關(guān)注特殊類(lèi)型注射劑生產(chǎn)過(guò)程中影響制劑特性的工藝因素，對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證，并提供在擬定的商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)進(jìn)行的工藝驗證方案和報告。申報上市的注冊批應該確實(shí)保證產(chǎn)品和工藝過(guò)程具有工業(yè)生產(chǎn)規模下的可行性，并提供驗證資料。對特殊類(lèi)型注射劑，注冊批生產(chǎn)規模一般至少是工業(yè)生產(chǎn)規模的五分之一或至少生產(chǎn)1000支/瓶，兩者中選較大者。對工業(yè)生產(chǎn)規模少于1000支/瓶的特殊品種，注冊批生產(chǎn)規模應與工業(yè)生產(chǎn)規模一致。

三是藥物包材相容性。對于直接接觸藥品的包材，重點(diǎn)關(guān)注因素包括容器的保護作用、相容性（詳見(jiàn)化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導原則（20161228）、化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則（試行）、化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則（試行））、安全性與功能性，注射劑所用包材應在滿(mǎn)足臨床使用需要的同時(shí)與藥物及輔料具有良好的相容性。對于玻璃容器應關(guān)注藥液對玻璃的侵蝕。

四是質(zhì)量研究、質(zhì)量標準和穩定性。應研究注射劑的原料、輔料、包裝材料的質(zhì)量，建立質(zhì)量標準。對制劑應進(jìn)行全面的質(zhì)量研究和穩定性（趨勢）研究，在確保無(wú)菌、熱原/細菌內毒素符合要求基礎上，結合具體制劑品種的特點(diǎn)開(kāi)展針對性的質(zhì)量研究并制定相關(guān)質(zhì)量標準。

質(zhì)量及質(zhì)量標準應關(guān)注工藝過(guò)程、使用過(guò)程中注射劑的質(zhì)量（物理、化學(xué)和生物學(xué)特性）。

注射劑穩定性研究?jì)热莅ㄓ绊懸蛩卦囼?、加速試驗和長(cháng)期試驗，必要時(shí)應進(jìn)行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗和凍融試驗。對于臨用前要調配的產(chǎn)品，應研究調配過(guò)程及其調配物的穩定性，確保調配、使用過(guò)程中藥物的安全性、有效性。對注射劑或調配物與給藥器具的相容性、給藥過(guò)程中給藥器具對藥物的吸附進(jìn)行研究。

五是特殊類(lèi)型注射劑。應研究藥物釋放等與安全性、有效性、質(zhì)量可控性有關(guān)的指標并建立相應標準，必要時(shí)應通過(guò)動(dòng)物試驗放行，并提出替代方法；應考察制劑的形態(tài)學(xué)等物理特性對制劑安全性、有效性、穩定性的影響。鼓勵進(jìn)行制劑體內釋放及處置過(guò)程的研究。

第九節臨床使用方面須滿(mǎn)足的基本要求。

為便于臨床使用和控制風(fēng)險，必須針對臨床使用過(guò)程各個(gè)環(huán)節的特殊要求，開(kāi)展全面系統的研究，并將其納入說(shuō)明書(shū)相關(guān)項下，指導臨床用藥。

以靜脈滴注的粉針劑為例，需要說(shuō)明包括但不限于其溶解環(huán)節的溶媒選擇和溶解方法；稀釋環(huán)節的稀釋液選擇（應關(guān)注稀釋液的pH值、滲透壓等）和操作方法、操作環(huán)境、藥物相互作用及配伍禁忌，稀釋后的貯存條件及貯存時(shí)間，以及使用前檢查要求；給藥部位選擇、滴注濃度及速度、多次給藥時(shí)留置針的處置，給藥過(guò)程中及給藥后的注意事項，以及多路靜脈通道的相互影響；藥物配伍穩定性；患者用藥須知等。對于兒童用制劑，尚需有準確的劑量分割方法等。

其他制劑應結合制劑及其工藝的特點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)研究。

第四章其他要求

第十節嚴格注射劑說(shuō)明書(shū)管理。說(shuō)明書(shū)中用法用量，應遵循能采用口服途徑給藥的盡量不采用注射途徑給藥的基本原則。在注射劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中，應標明在臨床緊急救治或不能經(jīng)口服用藥情況下使用，或作為暫時(shí)不能經(jīng)口服用藥的臨時(shí)替代等提示性?xún)热荨?/p>