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腸道微生物竟然成為肝臟腫瘤發(fā)展的幫兇!科學(xué)家發(fā)現微生物代謝產(chǎn)物特異性調節肝臟腫瘤免疫的機制

2018-06-12 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)   標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:肝臟為什么如此特殊?因為腸道與肝臟之間特殊的聯(lián)系方式——“膽汁酸”啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì),根據來(lái)源不同可以分為初級和次級。

隨著(zhù)腸道微生物研究的崛起,研究人員逐漸確立了它們與多種疾病間的關(guān)系,癌癥就是其中的“大戶(hù)”。大量研究表明,一些腸道微生物可以促進(jìn)癌癥的發(fā)生、幫助癌細胞轉移、導致化療耐藥和影響免疫治療的效果,可以說(shuō)是全方位,多角度。研究涉及的癌種也不局限于腸癌,還包括白血病、胰腺癌黑色素瘤等等。

這個(gè)名單還在持續擴大,在最近的《科學(xué)》雜志上,來(lái)自美國國立衛生研究院(NIH)的TimGreten博士的團隊發(fā)現,腸道微生物可以通過(guò)代謝產(chǎn)物膽汁酸特異性調節肝臟中一種免疫細胞——自然殺傷T(NKT)細胞的數量,從而調控肝臟腫瘤的生長(cháng)!他們找到了完整的調控通路,從機制上證實(shí)了腸道微生物與肝臟抗癌免疫之間的相互作用[1]。
 
研究人員分別用了三種不同的癌細胞系給小鼠進(jìn)行皮下注射,形成皮下腫瘤的同時(shí),癌細胞還會(huì )自發(fā)地轉移到肝臟或者肺中,形成腫瘤。在研究人員使用了“抗生素三連”(萬(wàn)古霉素+新霉素+西司他?。┖?,奇妙的結果發(fā)生了,皮下和肺部的腫瘤都持續生長(cháng),但是肝臟中的腫瘤肉眼可見(jiàn)的變少變小了!
 
肝臟為什么如此特殊?因為腸道與肝臟之間特殊的聯(lián)系方式——“膽汁酸”啊。膽汁酸是消化我們攝取的脂質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì),根據來(lái)源不同可以分為初級和次級。
 
初級膽汁酸是在肝臟中以膽固醇為原料合成的,它會(huì )隨著(zhù)膽汁進(jìn)入腸道中,被腸道微生物“利用”,脫掉一部分結構之后成為次級膽汁酸,少量膽汁酸會(huì )隨著(zhù)糞便排出體外,其余都會(huì )被腸上皮細胞吸收(初級、次級都有),通過(guò)門(mén)靜脈血液回到肝臟中,以此往復。
 
實(shí)驗表明,抗生素的使用增加了初級膽汁酸的水平,降低了次級膽汁酸的水平。如果直接給有肝臟腫瘤的小鼠喂食初級膽汁酸,也能夠起到和抗生素差不多的效果。初級膽汁酸居然有抵抗肝癌的功效?為什么呢?
 
研究人員發(fā)現,隨著(zhù)初級膽汁酸的水平上升,負責招募免疫細胞的趨化因子CXCL16的水平也上升了。肝臟中CXCL16主要是由肝竇內皮細胞(肝臟細胞的一種,參與與周?chē)M織的物質(zhì)交換和免疫反應)產(chǎn)生的,實(shí)驗也證實(shí),肝臟腫瘤減少了的小鼠,肝竇內皮細胞的CXCL16表達增加。而且CXCL16也只在肝臟中增加,同樣有腫瘤侵襲的肺部就沒(méi)有這種現象。
 
CXCL16需要和免疫細胞表面的受體結合才能發(fā)揮作用,這個(gè)受體就是趨化因子受體6(CXCR6),CXCL16是它唯一的配體。
 
研究人員發(fā)現,在抗生素治療后,肝臟中聚集了很多表達CXCR6的NKT細胞。這是T細胞的一種亞型,從名字也可以看出來(lái),它兼具T細胞和自然殺傷(NK)細胞的性質(zhì)與功能,也是人體必需的免疫細胞。在實(shí)驗中,NKT細胞的增加和聚集出現在腫瘤被消滅之前,而且“消滅”的效果是由NKT細胞帶來(lái)的,而不是同時(shí)存在于肝臟中的其他T細胞。
 
抗生素的使用導致初級膽汁酸增加,次級膽汁酸減少,而腸道微生物是將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸的“轉化者”,這就說(shuō)明一些參與了轉化過(guò)程的腸道微生物被抗生素殺死了。
 
是誰(shuí)?是梭菌屬(Clostridium)細菌。將初級膽汁酸轉化為次級需要一種特殊的酶,有這種酶的腸道微生物并不多,梭菌屬其中一類(lèi)。研究人員使用的三種抗生素中的萬(wàn)古霉素正好能夠靶向殺死包含梭菌屬細菌在內的革蘭氏陽(yáng)性菌(革蘭氏染色實(shí)驗呈紫色的細菌,陰性菌呈紅色,兩類(lèi)菌染色的差異取決于細胞壁結構的不同,陰性菌與陽(yáng)性菌對抗生素的敏感性不同),單獨使用萬(wàn)古霉素進(jìn)行實(shí)驗也確實(shí)大量殺死了梭菌屬細菌,NKT細胞的數量也和三種抗生素聯(lián)合使用時(shí)差不多。
 
過(guò)去的研究發(fā)現,它可以使腸道中的初級膽汁酸增加,次級膽汁酸大量減少[2]。為了證明梭菌屬細菌的作用,研究人員從中選擇了一個(gè)代表:Clostridiumscindens,它能夠代謝初級膽汁酸,而且在人和小鼠的腸道中都是常見(jiàn)菌種[3]。
 
將它成功定植給用萬(wàn)古霉素處理過(guò)的小鼠后,與對照組相比,小鼠的梭菌屬細菌豐度得到了一定的彌補,初級膽汁酸的水平減少,肝臟中的NKT細胞數量急劇下降,而其他免疫細胞都沒(méi)有受到影響。同時(shí),肝臟中也出現了更多腫瘤。
 
也就是說(shuō),梭菌屬細菌調控著(zhù)膽汁酸的代謝,將它們從初級轉化為次級,當抗生素殺死了大量梭菌屬細菌后,初級膽汁酸的轉化減少,回到肝臟中的變多,刺激肝臟中產(chǎn)生更多的趨化因子CXCL16,招募到更多的NKT細胞,殺滅了肝臟腫瘤。也就是說(shuō),在腫瘤發(fā)生后,我們的常見(jiàn)腸道微生物竟然扮演了一個(gè)幫兇的角色?減少了招募NKT細胞的初級膽汁酸,讓腫瘤肆意生長(cháng)?
 
研究人員表示,這個(gè)機制不僅僅在小鼠中存在,在人類(lèi)中可能也是成立的。通過(guò)檢測肝癌患者的非腫瘤肝臟組織,他們發(fā)現CXCL16的表達水平與初級膽汁酸的水平呈正相關(guān)關(guān)系,與次級膽汁酸呈負相關(guān)。
 
Greten博士認為,雖然很多研究發(fā)現腸道微生物和免疫反應之間存在關(guān)聯(lián),但這次研究的重要性在于它提供了一個(gè)完整的機制。而且膽汁酸在人的肝臟中也調控著(zhù)CXCL16的表達,這就為肝癌的臨床治療提供了一些新的思路,比如通過(guò)調控膽汁酸的代謝來(lái)幫助免疫系統抑制腫瘤的生長(cháng)[4]。
 
除此之外,同期發(fā)表的評論文章指出,高脂飲食能夠誘導梭菌屬細菌豐度的增加,導致次級膽汁酸水平的上升,顯然,這對肝癌患者是很不利的[5]。
 
另外,人與小鼠有一個(gè)很重要的不同點(diǎn)——小鼠肝臟中的NKT細胞占肝臟內全部T細胞的40%,數量很龐大,而人肝臟中的NKT細胞比小鼠少很多。不過(guò),這個(gè)差異或許能夠被一種名為粘膜相關(guān)恒定T細胞(MAIT)的T細胞所彌補,它們在人的肝臟中廣泛存在,也表達CXCR6,而且和自然殺傷T細胞一樣分泌γ干擾素等細胞因子[6]。
 
不過(guò)針對MAIT抗腫瘤效果的研究還很少,未來(lái),這個(gè)領(lǐng)域還有很多可以挖掘的東西,MAIT也有機會(huì )成為一個(gè)新的抗腫瘤小能手,幫助醫生和研究人員改善肝癌患者的治療。
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