2003年，一群研究人員在研究一個(gè)法國的家族性高膽固醇血癥家族時(shí)發(fā)現，家族中很多成員的1號染色體上存在一個(gè)基因的突變，它就是PCSK9[1]。在研究人員都在努力尋找降低心血管疾病的“幕后黑手”，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的辦法之時(shí)，PCSK9的出現為他們提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。

它可以結合低密度脂蛋白受體，使受體降解，導致LDL-C的水平升高。之后，大量研究人員投入了PCSK9的研究中，一系列臨床試驗證明，PCSK9抑制劑可以將LDL-C的水平降低50%甚至更多！2015年，第一款PCSK9抑制劑獲得FDA批準上市，從靶點(diǎn)的發(fā)現到藥物上市，僅僅花費了12年。有研究人員認為，PCSK9抑制劑是大劑量他汀藥物的潛在顛覆者，“后他汀時(shí)代”開(kāi)始了。

現在，我們中國的科學(xué)家可能也站在了一個(gè)偉大發(fā)現的起點(diǎn)上！在最新的《科學(xué)》雜志上，武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(cháng)宋保亮教授和新疆醫科大學(xué)第一附屬醫院馬依彤教授共同帶領(lǐng)團隊發(fā)表研究[2]，他們在我國哈薩克族的一個(gè)家族中發(fā)現了一個(gè)突變后能夠使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）保持在低水平、減少膽固醇吸收的“保護基因”LIMA1，還闡述了它的作用機制。在此之前，LIMA1從來(lái)沒(méi)有被發(fā)現和脂質(zhì)代謝有關(guān)。

新秀PCSK9抑制劑和老將他汀都是通過(guò)降低LDL-C來(lái)發(fā)揮作用的。LDL-C的水平也是基因和環(huán)境共同作用的結果，大約有40%-50%的差異是由遺傳因素決定的[3]，但是對于相關(guān)的基因，研究人員知道的還很少。

宋教授長(cháng)期致力于脂質(zhì)代謝研究，他的團隊關(guān)注到，我國的哈薩克族人民沒(méi)有參與過(guò)與脂質(zhì)代謝相關(guān)的全基因組關(guān)聯(lián)分析研究（GWAS），而且他們是祖國西部的主要民族之一，生活的地區又比較偏僻“隔離”，通常都是“內部消化”，和本族的人結婚。所以研究人員認為，對他們的家系進(jìn)行研究，或許會(huì )有一些新的發(fā)現。

在進(jìn)行中國西部心血管疾病風(fēng)險調查研究時(shí)，研究人員發(fā)現有一個(gè)哈薩克族家庭是遺傳的低水平LDL-C，他們一下子嗅到了一絲不尋常的氣息，于是對這個(gè)家族中三名具有低水平LDL-C的成員和一個(gè)LDL-C水平正常的成員進(jìn)行了全外顯子組測序。經(jīng)過(guò)對比和驗證，研究人員確定，導致了這個(gè)家族成員具有遺傳性低水平LDL-C的“福星”就是位于12號染色體上，發(fā)生了移碼突變的LIMA1基因（小聲嗶嗶一下移碼突變，就是說(shuō)DNA的堿基序列中有一個(gè)或幾個(gè)堿基插入或是缺失產(chǎn)生的突變，會(huì )導致整個(gè)序列的嚴重改變，之后得到的氨基酸序列和蛋白質(zhì)也會(huì )與不突變的相差很多）。

攜帶這個(gè)突變的家族成員膽固醇的吸收率明顯下降，血液中LDL-C和總膽固醇的水平顯著(zhù)低于其他成員，但高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯和血糖的水平都不受影響。

對于突變攜帶者膽固醇的吸收率降低這個(gè)特點(diǎn)，研究人員在小鼠中進(jìn)行了實(shí)驗。膽固醇的吸收主要是在腸道中。在小鼠的小腸中，研究人員發(fā)現了LIMA1的高表達。他們敲除了小鼠腸道中的LIMA1基因，然后給小鼠口服了用放射性同位素標記的膽固醇，經(jīng)過(guò)追蹤發(fā)現膽固醇的吸收減少了大約40%，剩下沒(méi)有吸收的都隨著(zhù)糞便排泄出去了。

研究人員還給小鼠們喂食了膽固醇含量大大超標的高膽固醇飲食，敲除了LIMA1的小鼠也很爭氣，它們的總膽固醇水平與普通小鼠相比增加了63%，而普通小鼠的這個(gè)數字是300%！另外，它們的HDL-C和LDL-C水平也明顯降低了。這僅僅是一個(gè)基因的作用，真的是很優(yōu)秀了。

發(fā)現了這樣一個(gè)靶點(diǎn)當然還不夠，LIMA1作為一個(gè)全新的與脂質(zhì)代謝有關(guān)的基因，它是如何發(fā)揮作用，影響膽固醇吸收的呢？

膽固醇在腸道中的吸收需要NPC1L1蛋白的轉運[4]，它以自身為載體，將游離的膽固醇抓住，運送到腸道上皮細胞中，被腸道吸收。通過(guò)實(shí)驗，研究人員發(fā)現，LIMA1、NPC1L1還有肌球蛋白（myosin）Vb共同生活在小腸內，肌球蛋白Vb也是參與細胞內和細胞間物質(zhì)運輸的一種蛋白，可以將化學(xué)物質(zhì)從細胞膜上送入細胞內部，而且這三者似乎是一種“綁定關(guān)系”。

進(jìn)一步的研究表明，LIMA1蛋白是一個(gè)“支架蛋白”，支架蛋白是“蛋白質(zhì)專(zhuān)用膠水”，他可以同時(shí)結合至少兩個(gè)蛋白，用自己把這些功能相關(guān)的蛋白粘在一起，保證它們參與的生命活動(dòng)的特異性和高效性。套用在這個(gè)研究里就是說(shuō)，LIMA1把NPC1L1和肌球蛋白Vb這兩個(gè)都能夠參與物質(zhì)運輸的蛋白粘在了一起，以復合體的形式高效的幫助小腸吸收膽固醇。

除了被研究的這特殊的一家之外，研究人員又找了510名LDL-C水平正常和509名LDL-C水平偏低的哈薩克族人進(jìn)行測序，在偏低人群中也找到了一個(gè)類(lèi)似的突變。不過(guò)在達拉斯心臟研究隊列（在美國德克薩斯州達拉斯縣居民中進(jìn)行的一項多民族抽樣調查）的4000多人中進(jìn)行的LIMA1突變的搜索就沒(méi)有找到攜帶者。

現在，越來(lái)越多的研究發(fā)現，降低LDL-C的水平可以降低心血管疾病的風(fēng)險，而他汀類(lèi)藥物、PCSK9抑制劑還有依折麥布（膽固醇吸收抑制劑）的使用也相當廣泛，可是實(shí)際上，還是有很多患者的LDL-C水平無(wú)法下降到理想范圍[5]，每年心血管疾病的發(fā)病率也依然在攀升。所以在心血管疾病領(lǐng)域，新靶點(diǎn)和藥物的需求還是非常強烈，LIMA1的發(fā)現，或許會(huì )帶來(lái)一個(gè)新的開(kāi)始。