糖尿病是一種古老的疾病，《皇帝內經(jīng)》中即有記載，中國傳統醫學(xué)稱(chēng)之為“消渴病”，坊間也稱(chēng)為“富貴病”。目前全世界糖尿病病人有2億人左右，并且以驚人的速度遞增，中國糖尿病病人約為4千萬(wàn)，占世界糖尿病病人總數的1/5。這是一種因胰島素絕對或相對不足，或者靶細胞對胰島素敏感性降低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其中2型糖尿病的發(fā)生是外周胰島素抵抗和β細胞功能缺陷共同作用的結果。近十年研究最熱的小分子口服降糖藥主要有兩類(lèi)，即DPP-IV抑制劑(格列汀類(lèi)藥物)與SGLT2抑制劑(格列凈類(lèi)藥物)。筆者曾在SGLT2抑制劑類(lèi)糖尿病藥物合成路線(xiàn)匯總中列舉了全部的7種此類(lèi)藥物。本文筆者將就最新的恩格列凈的發(fā)現，優(yōu)化過(guò)程做一個(gè)簡(jiǎn)單的介紹。

恩格列凈最初由勃林格殷格翰研發(fā)，后期和禮來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2014年5月22日首先獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，2014年8月1日獲得美國FDA批準上市，2014年12月26日獲日本藥品與醫療器械管理局(PMDA)批準上市，2017年9月21日獲CFDA批準在中國上市，商品名為Jardiance?。其結構式和3D模型如下:

恩格列凈開(kāi)發(fā)過(guò)程中，比較有優(yōu)勢，因為它之前已經(jīng)有六個(gè)類(lèi)似的藥物上市了，當然同時(shí)也面臨開(kāi)發(fā)空間窄小，突破專(zhuān)利難度大的不利因數。勃林格殷格翰的研究人員先是將圖1通式的結構作為先導結構，對R1—R7進(jìn)行了大量的官能團衍生化。

R1，R2主要為H,F,Br,I,1-4碳的烷基，2-4碳的烯基，3-7碳的環(huán)烷基，氰基，甲氧基，取代甲氧基等等；

R3，R4，R5主要為H，F，Br，I,氰基，硝基，1-3碳的烷基，1-3碳的烷氧基，有鹵素取代的1-3碳的烷氧基等等；

R6，R7a，R7b，R7c主要為H，1-8碳的烷基羰基，1-8碳的烷基氧羰基，芳甲?；?，芳基1-3碳的烷基羰基等等。

通過(guò)合成大量的分子和分子活性測試，最終發(fā)現圖2通式都具有良好的活性，并且對R8繼續進(jìn)行大量的衍生化。

部分優(yōu)化分子如圖3所示，又合成相對少量的分子進(jìn)行活性測試，最終發(fā)現化合物5，即恩格列凈的發(fā)現。

接著(zhù)研究人員又研究了該化合物的合成路線(xiàn)。合成路線(xiàn)1(圖4)，以5-溴-2-氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酰氯化、付克?；?、還原、脫保護、上保護等步驟合成了恩格列凈。

合成路線(xiàn)二(圖5)，以2-氯-5碘苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酰氯化、付克?；?，取代，還原等步驟合成了恩格列凈。

當然，路線(xiàn)一用到了丁基鋰試劑和低溫條件，條件苛刻；路線(xiàn)二用溫和的格式試劑代替丁基鋰，溫度也不需要控制到-78度那么低，得到lll.1后直接使用三乙基氯硅烷還原重結晶即可得到高純度的恩格列凈，該方法已經(jīng)可以百千克級別的生產(chǎn)。當然，更好的路線(xiàn)永遠在路上。