昨日，我國批準注冊首個(gè)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物--納武利尤單抗注射液。

6月15日，國家藥監局發(fā)布公告，批準百時(shí)美施貴寶公司的納武利尤單抗注射液進(jìn)口注冊申請。

Opdivo單抗年銷(xiāo)49.48億美元

PD-1/PD-L1抑制劑的作用機制就是通過(guò)阻斷PD1與PD-L1的連接，從而幫助T細胞恢復活性，識別和摧毀癌細胞。

眾所周知，Opdivo是百時(shí)美施貴寶公司在全球獲批上市的第一個(gè)PD-1/PD-L1類(lèi)藥物。

2014年7月，百時(shí)美施貴寶公司的PD-1單抗藥物Opdivo在日本獲批上市銷(xiāo)售，用于治療晚期黑色素瘤，這是全球第一個(gè)抗PD-1的上市藥物，該藥物于同年12月在美國獲批上市。

目前Opdivo已獲批用于黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、頭頸癌鱗狀細胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR轉移性結腸癌患者的治療。2015-2016年Opdivo的銷(xiāo)售額分別為9.82億美元、37.74億美元，增長(cháng)率為284.3%。

另外，據新康界報道，2017年P(guān)D-1單抗Opdivo銷(xiāo)售額為49.48億美元，在全球藥物銷(xiāo)售額排行榜中排第13位。

此外，據新康界預測，未來(lái)五年里Opdivo總銷(xiāo)售額將達到433億美元，位列最暢銷(xiāo)抗腫瘤藥物的第二名。

另外4個(gè)抗PD-1/PD-L1單抗藥物

全球范圍內已有5個(gè)抗PD-1或PD-L1單抗藥物上市，除以PD-1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物除Opdivo之外，還包括默沙東的帕博利珠單抗注射液（Pembrolizumab，商品名Keytruda），而以PD-L1為靶點(diǎn)的單克隆抗體藥物則有Tecentriq（Atezolizumab）、Bavencio（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）。

1.Keytruda

默沙東的Keytruda于2014年9月獲得美國FDA批準上市，是首個(gè)在美國上市的PD-1單抗藥物，能抑制PD-1通路，從而激活人體的T細胞對腫瘤細胞進(jìn)行殺傷。目前Keytruda已獲批用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸癌鱗狀細胞癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或轉移性尿路上皮癌以及MSI-H/dMMR實(shí)體瘤等多種疾病。2015-2016年Keytruda的銷(xiāo)售額分別為5.66億美元、14.02億美元，增長(cháng)率為147.7%。

2.Tecentrip（atezolizumab）

羅氏的Tecentrip（atezolizumab）于2016年5月獲得FDA批準上市，用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）的治療和非小細胞肺癌（NSCLC）二線(xiàn)治療。Tecentriq通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1通路的相互作用，幫助人體免疫系統抗擊癌細胞，是首個(gè)PD-L1免疫療法抗體藥物。Tecentrip的售價(jià)為使用一個(gè)月12.5萬(wàn)美元，上市4個(gè)月銷(xiāo)售額就達7700萬(wàn)美元，2016年的銷(xiāo)售收入達1.57億瑞士法郎。

3.Bavencio（avelumab）

德國默克和輝瑞聯(lián)合研發(fā)的PD-L1抗體Bavencio（avelumab）于2017年3月獲得美國FDA批準上市，用于治療一種罕見(jiàn)的皮膚癌——默克細胞癌（MCC）。這是第一個(gè)用于MCC的PD-1藥物。

4.Imfinzi（durvalumab）

阿斯利康的Imfinzi（durvalumab）是一種直接靶向PD-L1的人源單克隆抗體，可以阻斷PD-L1與T細胞上的PD-1和CD80的相互作用。該藥品于2017年5月獲美國FDA加速批準上市，用于晚期或轉移性尿路上皮癌患者和局部晚期、不可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。

2017年11月2日，百時(shí)美施貴寶向藥審中心（CDE）提交該藥的上市申請（JXSS1700015），并獲得承辦受理，使Opdivo成為了第一款在中國提交上市申請的免疫治療PD-1/PD-L1類(lèi)藥物。

在百時(shí)美施貴寶提交Opdivo上市申請的3個(gè)月后，2018年2月默沙東PD-1單抗Keytruda也提交了上市申請（JXSS1800002），并獲得CDE承辦受理。

而除百時(shí)美施貴寶和默沙東外，國內PD-1/PD-L1抗體藥在研的企業(yè)也超過(guò)10家。

國內PD-1/PD-L1生物藥

進(jìn)度及格局分析

國內PD-1/PD-L1抗體藥在研的企業(yè)超過(guò)10家，其中進(jìn)展較快的企業(yè)有恒瑞醫藥，信達生物、百濟神州和君實(shí)生物。

2018年4月，CDE發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的公示（第二十八批）》，卡瑞利珠單抗（恒瑞）、特瑞普利單抗（君實(shí)）、信迪利單抗（信達）三大國產(chǎn)抗PD-1抗體藥物被列入優(yōu)先審評名單。

目前信達的信迪單抗（IBI308）已報上市生產(chǎn)申請。臨床試驗角度分析，恒瑞的SHR-1210、信達的IBI308和百濟神州的BGB-A317均有適應癥進(jìn)入臨床III期，君實(shí)生物的JS001也已進(jìn)入臨床II期。國內已進(jìn)入臨床后期的PD-1抗體藥有望在2018/2019年獲批上市。

恒瑞醫藥：受益于有2個(gè)適應癥進(jìn)入臨床III期，4個(gè)適應癥進(jìn)入臨床II期，如果這6個(gè)適應癥均能獲批，預計其銷(xiāo)售額在2025年能達到52億元，成為PD-1在國內銷(xiāo)售額的領(lǐng)跑者。

信達生物：有1個(gè)適應癥進(jìn)入臨床III期，2個(gè)適應癥進(jìn)入臨床II期，我們預測其銷(xiāo)售額在2025年能達到26億元。

百濟神州和君實(shí)生物：進(jìn)展接近，2025年的銷(xiāo)售額均達到17億元。

據西南醫藥預測，到2025年，PD-1抗體藥的總銷(xiāo)售額能達到130億元

在單抗市場(chǎng)前景可期的另一面是其高昂的治療成本。據藥監局公告，納武利尤單抗注射液可將晚期非小細胞肺癌患者的中位總生存期延長(cháng)3個(gè)月左右。

而根據FDA在2016年9月批準修改后的Opdivo給藥方案，非小細胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進(jìn)展或出現不可耐受毒性。

Opdivo240mg規格在美國的定價(jià)大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬(wàn)美元（約108萬(wàn)元）。

附：藥監局公告

近日，國家藥品監督管理局批準納武利尤單抗注射液（英文名：NivolumabInjection）進(jìn)口注冊申請，用于治療表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。

目前，腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究熱點(diǎn)主要集中在抗程序性死亡-1（PD-1）受體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑上，它和傳統的化療和靶向治療不同，主要是通過(guò)克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來(lái)殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。此次獲批的納武利尤單抗注射液是由百時(shí)美施貴寶公司研制開(kāi)發(fā)的抗PD-1受體的全人源單克隆抗體，可通過(guò)封閉T淋巴細胞的PD-1，阻斷其與腫瘤細胞表面PD-L1結合，解除腫瘤細胞對免疫細胞的免疫抑制，使免疫細胞重新發(fā)揮抗腫瘤細胞免疫作用而殺傷腫瘤細胞。

百時(shí)美施貴寶公司在中國首先開(kāi)展并完成了該藥物在含鉑雙藥化療治療后出現疾病進(jìn)展的晚期非小細胞肺癌患者中的臨床試驗，并據此提交進(jìn)口藥品注冊申請。國家藥品監督管理局按照優(yōu)先審評程序加快完成對本品的技術(shù)審評和臨床試驗數據現場(chǎng)核查工作，于2018年6月15日批準本品進(jìn)口注冊。

肺癌是全球高發(fā)的惡性腫瘤，死亡率居首位。近年來(lái)，一些靶向治療藥物在肺癌治療領(lǐng)域取得較好效果，但對于無(wú)驅動(dòng)基因突變的晚期非小細胞肺癌，目前仍以化療為主，患者總生存期通常較短。本品臨床試驗數據顯示，與現有二線(xiàn)標準治療相比，本品可將晚期非小細胞肺癌患者的中位總生存期延長(cháng)3個(gè)月左右。