兒童耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染的診斷與應對策略！

　　鮑曼不動(dòng)桿菌是一種機會(huì )致病菌，是醫院感染的重要病原菌之一，呈全球性流行趨勢。在我國，鮑曼不動(dòng)桿菌所致醫院感染，尤其是重癥監護病房(PICU)內感染日趨嚴重，成為威脅住院患者生命的重要殺手之一。2014年第一季度，我院PICU收治一例8歲重癥肺炎患兒，入院第3天因呼吸窘迫給予呼吸機輔助通氣，上呼吸機后第4天痰培養首次檢出全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(pandrugresistantAcinetobacterbaumannii，PDRAB)，其后進(jìn)行26次痰培養，有24次檢出耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，僅有1次同時(shí)檢出肺炎克雷伯菌，經(jīng)過(guò)艱難的抗感染和對癥支持等綜合治療，54d后好轉出院，最終痊愈?，F結合該患兒的臨床診治經(jīng)過(guò)和我們的治療體會(huì )，談?wù)剬和退庻U曼不動(dòng)桿菌感染的診斷與應對策略。

　　一、鮑曼不動(dòng)桿菌的致病特性和耐藥性

　　1．致病特性：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌為需氧革蘭陰性桿菌，體外可長(cháng)期存活，在自然環(huán)境和醫院環(huán)境中廣泛存在，其黏附力極強，易黏附在各類(lèi)醫用材料上，并可在人體多部位如皮膚、呼吸道、消化道及泌尿道等定植，屬于機會(huì )致病菌。但感染者大多為外源性感染，主要經(jīng)接觸傳播和空氣傳播。帶菌的醫療器械和工作人員的手是該菌醫院感染的重要傳播媒介。

　　2．耐藥性：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌具有強大的獲得與傳播耐藥性的能力，極易發(fā)生耐藥。根據鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥特點(diǎn)，將其分為三類(lèi)：(1)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrugresistantAcinetobacterbaumannii，MDRAB)：是指對3類(lèi)或以上抗菌藥物耐藥的菌株；(2)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(extensivelydrugresistantAcinetobacterbaumannii，XDRAB)：是指對除了多黏菌素和替加環(huán)素以外的所有抗菌藥物耐藥的菌株；(3)PDRAB：是指對包括多黏菌素和替加環(huán)素在內的所有抗菌藥物耐藥的菌株。

　　導致鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的機制較為復雜，主要包括產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶，改變藥物作用靶點(diǎn)，減少藥物到達作用靶點(diǎn)量等。例如：(1)對β–內酰胺類(lèi)耐藥機制：產(chǎn)生β–內酰胺酶；外膜蛋白改變；外排泵。(2)對氨基糖苷類(lèi)耐藥機制：外排泵；產(chǎn)生鈍化酶。(3)對氟喹諾酮類(lèi)耐藥機制：外排泵；氟喹諾酮耐藥決定區(QRDR)突變；質(zhì)粒介導喹諾酮耐藥。(4)對四環(huán)素耐藥機制：特異性轉座子介導外排泵；核糖體保護蛋白。(5)對多黏菌素耐藥機制：脂多糖修飾。

　　二、鮑曼不動(dòng)桿菌感染和耐藥現狀與高危因素

　　1．感染和耐藥現狀：

　　2010年中國CHINET細菌耐藥性監測網(wǎng)數據顯示，10省市14家教學(xué)醫院鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率占臨床分離革蘭陰性菌的16.11%；不動(dòng)桿菌占所有呼吸道標本分離革蘭陰性菌的19.4%，其中鮑曼不動(dòng)桿菌占17.5%。筆者所在單位為國家級細菌耐藥性監測醫院，從2003年至2014上半年，革蘭陰性耐藥菌監測結果顯示，產(chǎn)超廣譜β–內酰胺酶(extended–spectrumβ–lactamases，ESBLs)菌、耐亞胺培南/美洛培南(IPM/MEM)銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細菌在近7年內只有小幅波動(dòng)，唯獨耐IPM/MEM鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率呈持續增高趨勢，由2004年的13.3%逐漸上升至2014年上半年的83.4%。2009至2014年3460株鮑曼不動(dòng)桿菌臨床樣本來(lái)源科室分布結果顯示，前4位科室依次為ICU(25%)、呼吸內科(12%)、胸外科(11%)和神經(jīng)內科(10%)，兒科排第7位(6%)；此3460株鮑曼不動(dòng)桿菌對大多數抗菌藥物的耐藥率達70%以上，氨曲南耐藥最高(95.6%)，IPM和MEM分別為75.4%和74.7%，米諾環(huán)素為48.1%，頭孢哌酮/舒巴坦最低(40.9%)。所幸的是，兒科分離株(201株)耐藥率與其他科室(3271株)比較，除氨曲南(85.9%)以外，對其他藥物的耐藥率為14.7%～47.5%，米諾環(huán)素耐藥率最低。

　　2．高危因素：

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要危險因素包括：(1)入住ICU：上述同濟醫院近5年內3460株鮑曼不動(dòng)桿菌分離株來(lái)源科室中，排第一位的科室就是ICU，第2～3名科室樣本亦主要來(lái)源于其專(zhuān)科ICU病房?jì)然颊摺?2)機械通氣：鮑曼不動(dòng)桿菌是呼吸機相關(guān)肺炎(ventilatorassociatedpneumonia，VAP)的重要病原。上海交通大學(xué)附屬兒童醫院總結PICU病房?jì)弱U曼不動(dòng)桿菌感染患兒99例，其中68例(69%)給予機械通氣，時(shí)間均>10d。(3)其他：包括接受侵入性操作、長(cháng)時(shí)間住院治療、長(cháng)期使用抗菌藥物治療、有嚴重基礎疾病、使用免疫抑制劑和化療藥物等。

　　三、臨床感染類(lèi)型與疾病

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染常發(fā)生于危重患者，通?；旌细腥酒渌≡w，病死率高。其臨床表現類(lèi)型主要包括呼吸道感染(肺炎)、血流感染(敗血癥)、泌尿系統感染、中樞神經(jīng)系統感染(腦膜炎)、腹腔感染(腹膜炎)及皮膚軟組織感染等。其中，以肺炎和敗血癥最為多見(jiàn)。上海交通大學(xué)附屬兒童醫院PICU內99例鮑曼不動(dòng)桿菌感染患兒中，93例為肺部感染，占94%，其中68例接受機械通氣，可見(jiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌是VAP的重要病原。同濟醫院PDRAB感染患兒是在重癥肺炎基礎上發(fā)生VAP，撤機后2d復查CT顯示左側膈疝(大腸疝入)，提示鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎還可并發(fā)膈疝，后期隨肺部感染控制而恢復。

　　四、診斷要點(diǎn)

　　1．病原檢查：

　　根據“中國鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識”的建議，(1)體液標本：包括血液、腦脊液、胸腔積液、腹腔積液等。由于鮑曼不動(dòng)桿菌可定植于人體皮膚等部位，又廣泛存在于醫院環(huán)境和黏附于醫用材料上面，故在采集樣本時(shí)需進(jìn)行嚴格皮膚消毒，避免污染。(2)呼吸道樣本：盡量提高痰標本質(zhì)量，接種前應先判斷痰標本是否合格，必要時(shí)采用氣管鏡下防污染毛刷采樣。呼吸道標本的半定量、定量細菌培養能為臨床提供重要參考價(jià)值。(3)皮膚軟組織樣本：對于淺表、開(kāi)放性膿皰和創(chuàng )口感染，在清創(chuàng )后使用拭子在創(chuàng )口涂抹即可；對于蜂窩組織炎和丹毒，應穿刺針抽吸組織取樣(不易獲取，培養陽(yáng)性率較低)；對于復雜性皮膚軟組織感染，需采用組織活檢、穿刺針抽吸、外科手術(shù)等方法取深層組織進(jìn)行培養。

　　2．疾病診斷：

　　(1)肺部感染：

　　若呼吸道樣本培養出鮑曼不動(dòng)桿菌，首先要區分是定植菌還是致病菌，高質(zhì)量呼吸道樣本有二次以上純鮑曼不動(dòng)桿菌生長(cháng)或優(yōu)勢生長(cháng)有臨床診斷意義；其次，患者存在上述高危因素和細菌性肺炎的臨床征象；再次，患者在臨床上和影像學(xué)上出現新的或持續的或加重的肺部病變，或正在抗菌治療的患者出現病情反復，且時(shí)間上與鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出相符，可診斷鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎。本院PDRAB感染患兒是在重癥肺炎基礎上發(fā)生VAP，入院前第一次胸X線(xiàn)片示右肺感染，數天后CT顯示雙下肺感染性病變伴胸腔積液；呼吸機輔助通氣次日胸X線(xiàn)片示雙肺透亮度降低，左肺片狀致密影，雙側胸腔積液；撤機后2d復查CT顯示左側膈疝(大腸疝入)，左側少許氣胸，雙肺感染以雙下肺為嚴重。其影像學(xué)呈現肺部病變明顯加重并出現新病灶，與其上呼吸機第4天后檢出PDRAB，在時(shí)間上相一致，故鮑曼不動(dòng)桿菌VAP的診斷成立。

　　(2)血液感染：

　　常繼發(fā)于肺部感染、腹腔感染及靜脈置管。如能除外皮膚定植菌污染，血培養陽(yáng)性是血流感染的確診標準?；颊哂醒鞲腥镜呐R床表現或伴有原發(fā)感染灶或醫用材料植入。

　　(3)泌尿系統感染：

　　絕大多數經(jīng)尿道上行性感染引起。其高危因素包括：手術(shù)治療、留置導尿管和局部用藥、尿路梗阻性疾病、全身長(cháng)期使用抗菌藥物、放療與化療、長(cháng)期臥床等。臨床表現包括急性腎盂腎炎和急性膀胱炎等，并可繼發(fā)附睪炎、前列腺炎和菌血癥。診斷需依據病原學(xué)檢查。

　　(4)中樞神經(jīng)系統感染：

　　高危因素為外傷或手術(shù)導致血腦屏障破壞及術(shù)后留置引流管，其他還包括術(shù)后大劑量糖皮質(zhì)激素應用、腦脊液漏、使用廣譜抗菌藥等。腦脊液培養檢出鮑曼不動(dòng)桿菌有確診意義。

　　(5)腹腔感染：

　　絕大多數通過(guò)侵入性操作經(jīng)皮膚或者腸道途徑引起，尤其多見(jiàn)于腹腔置管、器官移植及腹膜透析等患者。臨床上可表現為腹膜透析相關(guān)性腹膜炎、膽道感染、腹腔膿腫、胰腺炎、肝膿腫等。常見(jiàn)的癥狀為畏寒、發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐。腹腔置管及腹膜透析患者也可僅出現腹腔積液白細胞升高的表現。

　　(6)皮膚軟組織感染：

　　多見(jiàn)于免疫功能低下患者如糖尿病、中性粒細胞減少、藥癮者、艾滋病及長(cháng)期住院的重癥患者。多為繼發(fā)性混合感染，常見(jiàn)病原為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科細菌及銅綠假單胞菌等。按病情復雜程度分為單純性和復雜性，前者包括單個(gè)膿腫、膿皰病、癤腫及蜂窩組織炎等；后者指存在基礎疾病或創(chuàng )傷并發(fā)感染，常引起嚴重深部軟組織感染。

　　五、治療策略

　　鮑曼不動(dòng)桿菌感染的應對策略為根據感染病原菌的藥物敏感性、感染部位及病情嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)等，綜合考慮來(lái)選擇抗菌藥物及其療程以及祛除病灶。

　　1．抗菌藥物的選擇：

　　目前可用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的藥物包括：碳青霉烯類(lèi)抗生素、舒巴坦及含舒巴坦的β內酰胺類(lèi)抗生素復合制劑、多黏菌素類(lèi)抗生素、甘氨酰環(huán)素類(lèi)抗生素、四環(huán)素類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素、喹諾酮類(lèi)抗生素以及利福平等?？辊U曼不動(dòng)桿菌藥物的選擇策略：(1)首先應根據藥敏試驗結果，對于兒童患者，應選擇敏感且毒副作用小的藥物。(2)對于XDRAB，應選用替加環(huán)素或多黏菌素聯(lián)合一種或兩種其他抗生素。(3)對于PDRAB感染可采用多黏菌素聯(lián)合β內酰胺類(lèi)抗生素或替加環(huán)素，并可增加給藥劑量、增加給藥次數及延長(cháng)給藥時(shí)間等。本院PDRAB感染患兒初次檢出鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)藥敏結果即為全耐藥，包括對替加環(huán)素耐藥，無(wú)有效藥物可選用?；純恨D入感染病房后，我們采用的策略為暫停所有抗細菌類(lèi)藥物8d，針對其5次痰培養檢出酵母菌給予抗真菌治療而予以過(guò)渡；在?？咕幬锖蟮?天和第8天，患兒痰培養檢出鮑曼不動(dòng)桿菌的藥敏顯示對替加環(huán)素呈現中介敏感，隨即給予替加環(huán)素治療35d，病情得以緩解，用藥后11次痰培養，10次鮑曼不動(dòng)桿菌陽(yáng)性，6次藥敏結果中，2次全耐藥，4次替加環(huán)素中介敏感。我們的經(jīng)驗是，暫停所有抗菌藥物有助于某些抗生素復敏或敏感性增加，全耐藥可轉變?yōu)閺V泛耐藥；長(cháng)期、足量抗菌治療仍可取得良好效果。

　　2．抗菌藥物的療程：

　　(1)肺炎：目前缺乏明確的療程規范，有學(xué)者推薦療程不小于2周。應重點(diǎn)參考臨床病情的改善，而非細菌學(xué)的清除。(2)血流感染：抗感染治療至末次血培養陽(yáng)性和癥狀體征好轉后10～14d。若出現遷徙性感染，應延長(cháng)療程：感染性心內膜炎4～6周，骨髓炎6～8周，感染性血栓性靜脈炎4～6周。(3)中樞神經(jīng)系統感染：療程常需4～6周。(4)泌尿系統感染：如果起始治療后癥狀明顯改善，療程7d；如果起始治療反應相對延遲，一般推薦10～14d，甚至21d?？傊?，需要根據病情嚴重程度和復雜程度、對抗菌藥物的治療反應與是否存在遷徙性感染灶等多種因素綜合考慮。

　　3．其他治療措施：

　　(1)對癥支持治療：根據病患的情況可選用輸注白蛋白、丙種球蛋白、血漿、成分輸血或抗凝治療等。適當的糖皮質(zhì)激素治療有助于控制感染性休克和過(guò)強的炎癥反應。(2)注意混合感染的處理：重癥患者或有中樞神經(jīng)系統感染治療時(shí)應警惕混合其他病原感染，甚至存在多重感染。應反復多次、多部位病原微生物學(xué)檢查，針對病原進(jìn)行相應抗感染治療。(3)祛除病灶：首先應盡可能、盡早地祛除侵入性醫療設施如盡早拔除氣管插管、尿管、血管內或腹腔內置管等。腹膜透析患者需用透析液清洗腹腔。皮膚軟組織或創(chuàng )傷感染、化膿性關(guān)節炎或骨髓炎等還需進(jìn)行局部換藥、清創(chuàng )、引流或手術(shù)治療以及局部抗菌藥物治療。

　　六、重在預防

　　預防是最好的控制措施。對于醫院內鮑曼不動(dòng)桿菌感染，應采取積極措施予以防控，包括加強抗生素合理應用的管理；嚴格遵守無(wú)菌操作和感染控制規范；阻斷感染途徑，包括醫護人員嚴格手衛生規范；隔離鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者；定期對環(huán)境進(jìn)行消毒和監測；進(jìn)行耐藥菌篩查與監測等。