摘要：樹(shù)突狀細胞（DC）是目前所知的機體內功能最強大的抗原呈遞細胞（APC），具有強大的抗原攝取和處理能力，很多學(xué)者認為，基于樹(shù)突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類(lèi)徹底戰勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制。腫瘤微環(huán)境中存在很多抑制性細胞因子可以作用于樹(shù)突狀細胞，導致其功能異常，從而使腫瘤細胞逃脫機體免疫系統的監視。

　　關(guān)鍵詞：樹(shù)突狀細胞；腫瘤微環(huán)境；細胞因子

　　樹(shù)突狀細胞是機體內功能最強大的抗原呈遞細胞[1]，具有強大的抗原攝取和處理能力，能夠向初始呈遞腫瘤抗原，刺激抗原特異的細胞毒性T淋巴細胞增殖（CTL），利用固有免疫細胞（如NK細胞）的細胞毒活性，引發(fā)針對腫瘤細胞的特異性免疫應答[2]。研究者將DC負載腫瘤抗原，制成腫瘤疫苗，并過(guò)繼回輸至荷瘤宿主體內，這些DC能夠誘導針對腫瘤的特異性免疫應答[3-5]。但是，從目前的臨床試驗結果來(lái)看，該療法的治療效率還不盡人意，還有諸多問(wèn)題需要解決[5-6]，尤其是腫瘤患者體內微環(huán)境的改善。研究表明，腫瘤微環(huán)境中存在很多與DC功能相關(guān)的細胞因子，它們表達的改變會(huì )影響DC的功能。本文就目前腫瘤微環(huán)境下DC的功能變化進(jìn)行綜述。

　　1樹(shù)突狀細胞概述

　　DC是目前所知的機體內功能最強大的APC[1]，它是由多種形態(tài)、表型和功能不完全相同的細胞組成的一個(gè)細胞體系。DC起源于骨髓CD34+造血干細胞。CD34+造血干細胞首先分化為不同的DC前體（pDC），然后離開(kāi)骨髓，通過(guò)血液或淋巴液進(jìn)入淋巴組織或非淋巴組織，并繼續分化為未成熟DC（imDC）。imDC不斷識別、捕捉外界抗原，并被激活為成熟DC（mDC），同時(shí)遷移到淋巴結。在淋巴結內，mDC可有效地誘導T細胞產(chǎn)生特異性免疫應答[7]。有研究表明：免疫耐受可由成熟的，處于靜息狀態(tài)的DC引起，而完全被激活的DC能引起免疫反應[2]。

　　2腫瘤微環(huán)境下的樹(shù)突狀細胞

　　基于DC的腫瘤疫苗被人們應用于白血病[8]、前列腺癌[9]、膠質(zhì)瘤[10]、腸癌[11]、肺癌[12]、胰腺癌[13]、卵巢癌[14]和肝癌[15]等腫瘤的臨床試驗治療。很多學(xué)者認為，基于樹(shù)突狀細胞的腫瘤疫苗可能是人類(lèi)徹底戰勝腫瘤的希望。但是在病理條件下，DC的功能受到嚴重的抑制[16]。腫瘤細胞中含有許多能夠被宿主免疫系統所識別的抗原，但是在許多腫瘤組織中腫瘤細胞并不被免疫系統識別，不能有效產(chǎn)生免疫應答，對于腫瘤治療來(lái)說(shuō)，DC是誘導和維持抗腫瘤免疫應答的關(guān)鍵因素。

　　作者還通過(guò)討論[17-32]：

　　異常樹(shù)突狀細胞的分化和活化

　　腫瘤宿主中的成熟DC

　　腫瘤宿主中的未成熟DC

　　腫瘤微環(huán)境中重要的細胞因子

　　詳細的解釋闡述了腫瘤微環(huán)境下的樹(shù)突狀細胞

　　3樹(shù)突狀細胞異常分化通路

　　具有酪氨酸激酶活性和以信號轉導和轉錄活化因子（STAT）為底物的非受體型蛋白酪氨酸激酶（JAK）家族，JAK家族是不同信號轉導路徑的關(guān)鍵環(huán)節，這些路徑活躍于細胞存活、增殖、分化和凋亡等功能活動(dòng)中。在大多數腫瘤中發(fā)現了STAT3的連續活化，腫瘤細胞STAT3的連續活化抑制腫瘤產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素β（IFN-β）和CC趨化因子配體5（CCL5）等炎性介導因子，從而引起免疫抑制[33]。在體外，存在STAT3連續活化的腫瘤細胞條件培養基，可抑制DC的功能成熟。

　　核轉錄因子κB（NF-κB）的活化可以由來(lái)自于細胞表面多種不同的刺激所誘導，NF-κB對DC分化是必需的[34]。青藤堿、己酮可可堿均可通過(guò)NF-κB途徑抑制單核細胞來(lái)源的DC分化[35]。STAT3和NF-κB間有可能存在一種直接聯(lián)系，STAT3可以結合NF-κB的p65亞單位，并抑制NF-κB的活性[34]。絲裂原活化蛋白激酶通路（MAPK）也是DC生存和成熟的重要參與者，它參與許多細胞因子的釋放和免疫細胞功能[36]。與其他MAPK蛋白通路相比，p38MAPK對上游刺激起著(zhù)重要作用，阻斷p38MAPK通路會(huì )抑制DC成熟[37]。

　　綜上所述，若腫瘤特異的免疫應答受到了抑制，最終將導致腫瘤逃脫免疫系統的控制。這些機制提示，改善腫瘤患者體內微環(huán)境因素的各種免疫抑制因素可能會(huì )改善腫瘤的治療，也可能會(huì )有助于基于DC的腫瘤疫苗的臨床應用。

　　參考文獻：

　　[1]SteinmanRM.Decisionsaboutdendriticcells:past,present,andfuture[J].AnnuRevImmunol,2012,30(4):1-22.

　　[2]TelJ,AarntzenEH,BabaT,etal.Naturalhumanplasmacytoiddendriticcellsinduceantigen-specificT-cellresponsesinmelanomapatients[J].CancerRes,2013,73(3):1063-1065.

　　[3]SteinmanRM,BanchereauJ.Takingdendriticcellsintomedicine[J].Nature,2007,449(9):419-426.

　　[4]Schreiber,RD,OldLJ,SmythMJ.Cancerimmunoediting:integratingimmunity'srolesincancersuppressionandpromotion[J].Science,2011,331(6024):1565-1570.

　　[5]PaluckaK,BanchereauJ.Cancerimmunotherapyviadendriticcells[J].NatRevCancer,2012,12(4):265-277.

　　[6]RadfordKJ,TullettKM,LahoudMH.Dendriticcellsandcancerimmunotherapy[J].CurrOpinImmunol,2014,7(27):26-32

　　[7]ZanoniI,GranucciF,FotiM,etal.Self-tolerance,dendriticcell(DC)-mediatedactivationandtissuedistributionofnaturalkiller(NK)cells[J].ImmunolLett,2007,110(1):6-17.

　　[8]LimJH,ParkCJ,KimMJ,etal.Generationoflymphocytespotentiatedagainstleukemiclymphoblastsbystimulationusingleukemiccelllysate-pulseddendriticcellsinpatientswithacutelymphoblasticleukemiaandmeasurementofinvitroanti-leukemiccytotoxicity[J].Hematology,2012,17(1):15-22.

　　[9]DraubeA,Klein-GonzálezN,MattheusS,etal.Dendriticcellbasedtumourvaccinationinprostateandrenalcellcancer:asystematicreviewandmeta-analysis[J].PLoSOne6,2011,6(4):e18801.

　　[10]ChangCN,HuangYC,YangDM,etal.AphaseⅠ/Ⅱclinicaltrialinvestigatingtheadverseandtherapeuticeffectsofapostoperativeautologousdendriticcelltumourvaccineinpatientswithmalignantglioma[J].JClinNeurosci,2011,18(8):1048-1054.

　　[11]SakakibaraM,KantoT,HayakawaM,etal.ComprehensiveimmunologicalanalysesofcolorectalcancerpatientsinthephaseⅠ/Ⅱstudyofquicklymatureddendriticcellvaccinepulsedwithcarcinoembryonicantigenpeptide[J].CancerImmubol.Immunother,2011,60(11):1565-1575.

　　[12]PerroudMWJr,HonmaHN,BarbeiroAS,etal.Matureautologusdendriticcellvaccinesinadvancednon-smallcelllungcancer:aphaseⅠpilotstudy[J].JExpClinCancerRes,2011,30(1):65-72.

　　[13]SusoEM,DuelandS,RasmussenAM,etal.hTERTmRNAdendriticcellvaccination:completeresponseinapancreaticcancerpatientassociatedwithresponseagainstseveralhTERTepitopes[J].CancerImmunol.Immunother,2011,60(6):809-818.

　　[14]Chiriva-InternatiM,CobosE,CannonMJ.Prospectsandchallengesforimmunotherapyofovariancancer-whatcanwelearnfromthetumormicroenviroment?[J].IntRevImmunol,2011,30(2-3):67-70.

　　[15]WirthTC.Spontaneousandtherapeuticimmuneresponsesinhepatocellularcarcinoma:implicationsforcurrentandfutureimmunotherapies[J].ExpertRevGastroenterolHepatol,2014,8(1):101-110.

　　[16]RabinovichGA,GabrilovichD,SotomayorEM.Immuno-supressivestrategiesthataremediatedbytumorcells[J].AnnuRevImmunol,2007,25(2):267-296.

　　[33]FrancoisG,LionelA,FrankH,etal.Linksbetweeninnateandcognatetumorimmunityv[J].CurrentOpinioninImmunology,2007,19(2):224-231.

　　[34]NishioH,YaguchiT,SugiyamaJ,etal.ImmunosuppressionthroughconstitutivelyactivatedNF-κBsignallinginhumanovariancanceranditsreversalbyanNF-κBinhibitor[J].BrJCancer,2014,110(12):2965-2974.

　　[35]ZhaoY,LiJ,YuK,etal.Sinomenineinhibitsmaturationofmonocyte-deriveddendriticcellsthroughblockingactivationofNF-kappaB[J].IntImmunopharmacol,2007,7(5):637-645.

　　[36]BoisleveF,Kerdine-RomerS,PallardyM.ImplicationoftheMAPKpathwaysinthematurationofhumandendriticcellsinducedbynickelandTNF-alpha[J].Toxicology,2005,206(2):233-44.

　　[37]SwaffordD,ManicassamyS.Wntsignalingindendriticcells:itsroleinregulationofimmunityandtolerance[J].DiscovMed,2015,19(105):303-310.