EGFR-TKI一線(xiàn)治療耐藥后，T790M突變陰性的EGFR陽(yáng)性非小細胞肺癌（NSCLC）患者，化療仍是標準治療，對于這類(lèi)患者，靶向難道就此與靶向治療告別嗎？！耐藥后EGFR-TKI再挑戰，國內首個(gè)臨床試驗結果發(fā)表，在8周的隨訪(fǎng)時(shí)間，吉非替尼三線(xiàn)再挑戰的ORR（客觀(guān)有效率）為4.7%，DCR（疾病控制率）為69.8%。

這一研究是首個(gè)EGFR-TKI再挑戰的前瞻性研究。納入一線(xiàn)吉非替尼治療耐藥、二線(xiàn)化療進(jìn)展后的NSCLC患者，三線(xiàn)使用吉非替尼再挑戰。

主要入組標準包括：

①攜帶EGFR敏感突變，一線(xiàn)吉非替尼治療有獲益（PFS≥6個(gè)月），二線(xiàn)化療（含鉑雙藥≥4個(gè)周期）；②ECOGPS評分0～2分

③≥1個(gè)可測量病灶；

④排除使用過(guò)VEGF、VEGFR或EGFR為靶點(diǎn)的其他藥物（包括吉非替尼之外的所有EGFR-TKI）。

所有入組患者接受吉非替尼250mg/d治療直至疾病進(jìn)展（PD）或出現不可耐受的毒性。

研究共有三點(diǎn)內容需要我們關(guān)注：

一：吉非替尼再挑戰，DCR高達69.8%

研究共納入46例Ⅳ期NSCLC患者，43例患者納入最終分析（腺癌42例，鱗癌1例）。在第8周隨訪(fǎng)時(shí)，對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評估，吉非替尼再挑戰的DCR高達69.8%。次要研究終點(diǎn)分析，所有患者的ORR為4.7%，中位PFS為4.4個(gè)月（圖1A），中位總生存時(shí)間達10.3個(gè)月（圖1B）。

研究中共有8例（18.6%）的患者PFS超過(guò)了9個(gè)月，最長(cháng)達到29.7個(gè)月，EGFR-TKI再挑戰在這些患者身上取得了顯著(zhù)的療效。對這些患者的臨床特征分析發(fā)現，這8例患者均是非吸煙者，除1例患者接受了吉西他濱聯(lián)合鉑類(lèi)治療以外，其余患者二線(xiàn)均接受了培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)治療。

相比之前的一些回顧性研究，這一前瞻性研究的療效相對更好，可能的原因是本研究入組時(shí)要求患者二線(xiàn)至少接受過(guò)≥4個(gè)周期化療。

這一入組條件可以達到兩個(gè)目的：

一方面，通過(guò)化療來(lái)殺滅更多EGFR-TKI耐藥的細胞，

另一方面，使得兩次EGFR-TKI治療的間隔時(shí)間更長(cháng)。

結合這一研究的結果，提示EGFR-TKI再挑戰要想取得更好的療效，應該在首次EGFR-TKI治療時(shí)取得較長(cháng)的PFS，此外，在無(wú)TKI治療間期需要接受更多周期的化療。

二：吉非替尼再挑戰或提高T790M突變陽(yáng)性率

研究過(guò)程中動(dòng)態(tài)監測患者的EGFR突變狀態(tài)，基線(xiàn)血漿檢測結果顯示：11例（25.6%）患者同時(shí)有EGFR19del/L858R和T790M突變；14例（32.6%）僅合并19del或L858R突變；剩余18例（41.9%）患者未檢測到EGFR突變。

吉非替尼再挑戰后，在PD或PD前進(jìn)行EGFR檢測，T790M突變陽(yáng)性患者的比例從基線(xiàn)的25.6%提高到53.5%。

研究基線(xiàn)時(shí)僅25.6%的患者檢測到T790M突變，低于既往報道第一代TKI耐藥后50～60%的T790M突變率。

出現這一現象的可能原因有2個(gè)：

第一，研究采用血漿標本來(lái)檢測EGFR突變，而血漿標本檢測的敏感性低于組織標本。

第二，二線(xiàn)化療可能會(huì )殺滅一些T790M突變陽(yáng)性的腫瘤細胞。

研究中更值得關(guān)注的是，在三線(xiàn)接受吉非替尼治療后，T790M突變陽(yáng)性的患者比例顯著(zhù)增加，這一現象具有重要的臨床意義，意味著(zhù)這些患者在三線(xiàn)使用吉非替尼再挑戰后，后續仍有機會(huì )序貫使用第三代EGFR-TKI奧希替尼治療。

三：血漿動(dòng)態(tài)檢測耐藥突變臨床意義明確

對比T790M突變陽(yáng)性患者，T790M陰性患者取得更高的DCR（78.1%vs45.5%）。同時(shí)T790M陰性患者有更長(cháng)的PFS和OS：中位PFS分別為4.7個(gè)月和2.0個(gè)月；中位OS分別為15.2個(gè)月和7.7個(gè)月。T790M突變陰性的患者在DCR、PFS及OS上都有顯著(zhù)獲益。

本次前瞻性探索性分析確認了采用血漿動(dòng)態(tài)檢測耐藥突變出現的臨床意義，同時(shí)也證實(shí)了T790M突變在預測吉非替尼再挑戰療效上的價(jià)值：相比于T790M突變陰性的患者，T790M陽(yáng)性患者的DCR更低，生存期更短，即T790M突變陽(yáng)性與吉非替尼再挑戰治療的療效呈負相關(guān)。同時(shí)本研究也再次證實(shí)了血漿基因檢測在預測EGFR-TKI再挑戰治療療效上的價(jià)值。

再挑戰是EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者全程管理中較為重要的環(huán)節。當前，第一代EGFR-TKI耐藥后只有50%左右的患者會(huì )出現T790M突變，而一線(xiàn)治療耐藥后未出現T790M突變的患者，二線(xiàn)治療無(wú)法使用奧希替尼。二線(xiàn)治療采用化療進(jìn)展后，應用第一代EGFR-TKI再挑戰是非常好的一種治療選擇，具有重要的臨床意義。

而對于之前沒(méi)有機會(huì )使用奧希替尼，選擇了吉非替尼治療的患者而言，這個(gè)研究對于患者后續的治療策略選擇具有非常好的參考意義?；颊呓?jīng)歷多線(xiàn)TKI治療后，又會(huì )對之前耐藥的TKI重新敏感。TKI再挑戰，是驅動(dòng)基因陽(yáng)性晚期NSCLC患者全程管理的重要組成部分。