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無(wú)癥狀高尿酸血癥治療新進(jìn)展

2017-08-03 來(lái)源：中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì )  標簽： 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要：無(wú)癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個(gè)問(wèn)題，因為到目前為止幾乎所有診治指南都說(shuō)不需要治療，只不過(guò)措辭有些不同，理由稍有差別。
　　無(wú)癥狀高尿酸血癥是否需要治療？這似乎不是一個(gè)問(wèn)題，因為到目前為止幾乎所有診治指南都說(shuō)不需要治療，只不過(guò)措辭有些不同，理由稍有差別。計有下列說(shuō)法：①沒(méi)有理由治療無(wú)癥狀高尿酸血癥，因為：不管高尿酸血癥水平如何，只有少數患者會(huì )出現痛風(fēng)，出現腎結石的風(fēng)險很低，腎功能不全不能單獨歸咎于高尿酸血癥；②目前沒(méi)有足夠的證據推薦治療無(wú)癥狀高尿酸血癥預防痛風(fēng)性關(guān)節炎、腎臟疾病或心血管事件；③降尿酸治療有明顯的不良反應，因此不適用治療無(wú)癥狀高尿酸血癥患者。
 
　　以上指南的制定大多依據以前的證據。既往幾十年來(lái)，人們知道高尿酸血癥常合并高血壓、肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、慢性腎臟病等疾病，但認為血尿酸升高僅反映胰島素刺激尿酸重吸收，腎功能受損后排泄下降，是繼發(fā)現象，建議除非懷疑患者有痛風(fēng)，在臨床實(shí)踐中不必測量尿酸。然而，在過(guò)去十幾年中，人們認識發(fā)生了重大轉變，因為先進(jìn)的成像技術(shù)、流行病學(xué)和臨床研究的證據表明，尿酸升高往往發(fā)生在高血壓或代謝綜合征之前，難以用繼發(fā)現象來(lái)解釋。
 
　　最近的研究利用高分辨率和高度特異性成像技術(shù)，如雙能CT和超聲，發(fā)現在無(wú)癥狀高尿酸血癥患者中，85%~90%的患者在首次痛風(fēng)發(fā)作之前，關(guān)節和肌腱中就已有尿酸鹽沉積和慢性炎癥了，而且在急性炎癥完全消退后仍持續存在。因此，有人建議把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間的關(guān)系重新分化為4期，即①高尿酸血癥，無(wú)尿酸鹽晶體沉積;②有尿酸鹽晶體沉積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀；③間歇性痛風(fēng)；④慢性痛風(fēng)。痛風(fēng)應定義為"在組織中存在著(zhù)非生理性物質(zhì)(尿酸結晶)，不管是否存在臨床表現"。這個(gè)定義適用于確診有尿酸沉積的患者，包括亞臨床、早期和晚期痛風(fēng)。正如血紅蛋白沉著(zhù)癥，它定義為在靶器官中鐵負荷超載，而與是否存在癥狀或器官功能障礙無(wú)關(guān)。
 
　　尿酸一直被認為是惰性的嘌呤代謝終末產(chǎn)物。然而，越來(lái)越多的證據表明慢性高尿酸血癥，除造成體內尿酸鹽沉積外，是高血壓以及代謝綜合征、慢性腎臟病與心血管疾病的獨立危險因素。高尿酸血癥與痛風(fēng)、高血壓、代謝綜合征、慢性腎病、心血管疾病的關(guān)系用下圖表示，一目了然。
 
　　對于已有痛風(fēng)發(fā)作的高尿酸血癥的處理基本上已有共識，但對于無(wú)高尿酸血癥的處理意見(jiàn)卻大相徑庭?，F僅就近一二年的部分文獻著(zhù)重對無(wú)癥狀高尿酸血癥的不良作用簡(jiǎn)述如下。
 
　　高尿酸血癥與心血管疾病
 
　　1、高尿酸血癥與高血壓：
 
　　高尿酸血癥是高血壓進(jìn)展的獨立危險因素，這在動(dòng)物實(shí)驗中已是不爭的事實(shí)。在大鼠飲食中加入尿酸酶抑制劑(氧嗪酸)誘導輕度高尿酸血癥和高血壓，如同時(shí)給予別嘌醇可阻止高血壓的出現。在人體，一個(gè)大樣本橫斷面研究，入選136770例日本受試者，結果表明，高尿酸血癥與高血壓顯著(zhù)相關(guān)。
 
　　2、高尿酸血癥與胰島素抵抗：
 
　　在一個(gè)為期3個(gè)月的前瞻性試驗中，73例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者被隨機分為別嘌呤醇組和對照組。結果表明別嘌呤醇組血尿酸降低，空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗改善，血清hs-CRP減少。與基線(xiàn)相比較，3個(gè)月時(shí)糖尿病前期患者數目顯著(zhù)降低(P<0.01)。提示別嘌呤醇可降低無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的血尿酸水平，改善胰島素抵抗和全身炎癥情況。
 
　　高尿酸血癥與慢性腎臟疾病
 
　　為探討尿酸與新發(fā)腎臟疾病的關(guān)系，有人對21475名健康志愿者進(jìn)行了中位數為7年的前瞻性隨訪(fǎng)。結果顯示尿酸水平輕度升高[70~89mg/L(注：1μmol/L尿酸=595mg/L尿酸)]新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險增加近1倍，尿酸升高(≥90mg/L)風(fēng)險增加2倍，表明尿酸水平增加是新發(fā)性腎病的獨立風(fēng)險因素。一個(gè)大樣本以人群為基礎的真實(shí)世界的隊列研究，納入16186例血清尿酸>70mg/L，未用過(guò)降尿酸藥物的患者，觀(guān)察36個(gè)月。研究發(fā)現，在經(jīng)治療達到目標血清尿酸水平≤60mg/L的患者中，終點(diǎn)事件減少37%[定義為估測腎小球濾過(guò)率(eGFR)下降大于基線(xiàn)值的30%]。提示高尿酸血癥是腎功能下降的獨立危險因素。另一個(gè)試驗發(fā)現降低無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的尿酸水平可阻止中、重度慢性腎病患者的eGFR下降。該試驗是一個(gè)單中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究。入選3期和4期慢性腎臟疾病伴無(wú)癥狀高尿酸血癥(尿酸≥70mg/L)患者93例，這些患者被分為接受非布索坦每日40mg或安慰劑治療，觀(guān)察6個(gè)月。結果表明治療組血清尿酸水平下降為38mg/L，而對照組為5mg/L。治療組平均eGFR改善3.2ml?min-1?1.73m-2,而對照組減少4.4ml?min-1?1.73m-2(P=0.04)。治療組38%的患者腎功能下降(定義為eGFR下降≥10%基線(xiàn)值)；對照組54%的患者有腎功能下降(P<0.004)。另一個(gè)類(lèi)似的研究回顧性分析了高尿酸血癥伴3期慢性腎病的患者158例，其中65例接受常規治療和降尿酸治療(組1)，剩余93例僅接受常規治療(組2)，觀(guān)察時(shí)間為至少半年。結果組1比組2結局好:eGFR相對基線(xiàn)值的變化分別為(-1.19&plusmn;12.07)ml?min-1?1.73m-2和(-7.37±11.17)ml?min-1?1.73m-2(P=0.001)，腎臟疾病進(jìn)展比例分別為12.3%和27.9%(P=0.01)，提示降尿酸治療顯著(zhù)延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。
 
　　盡管現在尚無(wú)共識，然而，越來(lái)越多的數據表明對無(wú)癥狀高尿酸血癥進(jìn)行降尿酸治療對痛風(fēng)以外的并發(fā)癥的結局有很好的療效，這就使人們考慮在伴隨其他心血管危險因素時(shí)，即使沒(méi)有明顯的痛風(fēng)，也開(kāi)始降尿酸治療。早在2007年英國指南把合并慢性腎臟疾病和使用利尿劑作為降尿酸治療的適應證。2010年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì )提出血清尿酸水平不低于90mg/L,或達到80mg/L以上同時(shí)合并有心血管危險因素者應考慮藥物治療，心血管危險因素包括腎臟病、高血壓、糖尿病、缺血性心臟病和代謝綜合征。2012年中國專(zhuān)家共識小組提出了類(lèi)似的但更積極的建議，即無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管危險因素的，血清尿酸值70~80mg/L，或不合并心血管危險因素的，血清尿酸值70~90mg/L,先行生活方式改善3~6個(gè)月，無(wú)效開(kāi)始藥物治療。2014EULAR更新的指南在上述基礎上又提出痛風(fēng)首次發(fā)作時(shí)年齡<40歲，血尿酸>80mg/d也是適應證。
 
　　尿酸并非像以前認為的那樣是一種惰性物質(zhì)，它能降低內皮細胞一氧化氮(NO)水平，刺激氧化應激，激活腎素-血管緊張素系統導致高血壓。此外，尿酸能刺激血管平滑肌細胞增殖和促進(jìn)腎臟微血管疾病的發(fā)展。一旦形成慢性高尿酸血癥，腎臟的微血管和炎癥變化將導致鹽敏感性高血壓持續存在，即使糾正尿酸亦難以復原。尿酸鹽晶體在這方面的作用更強，即使無(wú)癥狀的尿酸沉積，用超聲或釓增強磁共振成像也可捕捉到低度炎癥的影像。因此應把無(wú)尿酸鹽晶體沉積的高尿酸血癥-有尿酸鹽晶體沉積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀-間歇性痛風(fēng)-慢性痛風(fēng)看做是一個(gè)連續過(guò)程，而不是人為地分為無(wú)臨床癥狀和有臨床癥狀兩個(gè)階段。幾乎所有診治指南都認為對有痛風(fēng)石的患者要進(jìn)行降尿酸治療?，F在出現一個(gè)新問(wèn)題，影像學(xué)發(fā)現的晶體算不算痛風(fēng)石？或者說(shuō)多大體積、多大負荷才算？我們從糖尿病、高血壓的治療中引進(jìn)了"目標治療"，但糖尿病、高血壓不一定要等到出現并發(fā)癥才治療，這方面是否要引進(jìn)是值得討論的問(wèn)題。
 
　　高尿酸血癥的治療
 
　　既然無(wú)癥狀高尿酸血癥是上述疾病的獨立危險因素，所以需要有選擇的給予干預。發(fā)現高尿酸血癥應該提出以下問(wèn)題1、高尿酸血癥的病因是什么？2、有無(wú)伴隨疾病存在3、有無(wú)導致組織或器官損害？4、若有，應如何處理？
 
　　2009年我國多學(xué)科專(zhuān)家在總結大量流行病學(xué)以及臨床資料的基礎上提出了《無(wú)癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專(zhuān)家共識》，該共識對無(wú)癥狀高尿酸血癥患者提出如下治療建議：1、高尿酸血癥治療目標值為血尿酸＜300umol/L;2、所有高尿酸血癥患者均需進(jìn)行生活方式干預，避免使用引起血尿酸升高的藥物；3、高尿酸血癥有心血管合并癥（包括高血壓、高脂血癥、冠心病、腦卒中以及心力衰竭）和糖耐量異常、糖尿病或腎功能異常時(shí)，血尿酸值＞476umol/L給予藥物治療，無(wú)合并癥時(shí)血尿酸值＞535.5umol/L給予藥物治療；4、積極控制患者并存的心血管危險因素。
 
　　常用降尿酸藥物
 
　　降尿酸藥物包括抑制尿酸生成的藥物（黃嘌呤氧化酶抑制劑）、促進(jìn)尿酸排泄的藥物、促進(jìn)尿酸分解的藥物。目前臨床中常用的促進(jìn)尿酸排泄的藥物是：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮；常用的抑制尿酸生成的藥物是:別嘌醇、非布司他（瑞揚）。
 
　　新型降尿酸藥物非布司他（瑞揚），是一種不同于別嘌呤醇的有效的黃嘌呤氧化酶抑制劑，作用強于別嘌呤醇，主要通過(guò)肝臟代謝，不依賴(lài)腎臟排出，對輕中度腎功能不全的患者安全有效。研究表明，非布司他具有較好的降尿酸療效，且明顯優(yōu)于別嘌呤醇，而副作用輕微。與別嘌呤醇比，非布司他是一種選擇性抑制黃嘌呤氧化酶活性的抑制劑，不影響體內嘌呤和嘧啶代謝的酶活性，這些特性提示該藥將成為對別嘌呤醇不耐受或過(guò)敏患者的最佳選擇。此外，對于輕中度腎功能不全的患者，非布司他的劑量無(wú)需調整。
 
　　展望
 
　　目前國際上已就降尿酸治療和預防性治療達成相對共識。但有些患者臨床缺乏急性臨床癥狀，如何早起發(fā)現這類(lèi)患者？其治療評價(jià)指標如何？如果降尿酸治療后血尿酸水平恢復正常、且停藥后能夠積極監測以維持在目標水平以下，是有仍有必要終生用藥？這些問(wèn)題值得進(jìn)一步探討。
 
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