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臨床綜述:治療糖尿病腎病—強化血糖/血壓控制最新進(jìn)展

2017-11-07 來(lái)源:內分泌時(shí)間  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:糖尿病腎?。―KD)是糖尿病嚴重并發(fā)癥之一,與1型和2型糖尿病早期死亡率密切相關(guān)。

   糖尿病腎?。―KD)是糖尿病嚴重并發(fā)癥之一,與1型2型糖尿病早期死亡率密切相關(guān)。同時(shí),也與心血管疾病緊密相關(guān)。目前,嚴格控制血糖和阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統是治療DKD的基本方法。這些方法一定程度上可有效延緩腎臟疾病的發(fā)生,但是仍有很大一部分患者最終發(fā)展為終末期腎?。‥SRD)。

 
  由于1型和2型糖尿病患病人數的不斷增多,每年DKD的發(fā)病率持續增長(cháng)。來(lái)自澳大利亞澳洲莫納斯大學(xué)的Cooper教授等對近年來(lái)DKD治療的研究情況進(jìn)行綜述,同時(shí)概述了未來(lái)新型療法的研究方向。文章在線(xiàn)發(fā)表于2016年7月的CurrOpinNephrolHypertens雜志上。
 
  1.最近發(fā)展關(guān)鍵點(diǎn)
 
 ?。?)靶向血流動(dòng)力學(xué)通路仍是糖尿病腎臟保護治療的重點(diǎn),新的藥物也愈發(fā)受到關(guān)注,如內皮素拮抗劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。
 
 ?。?)臨床研究顯示,強化血糖控制能夠減慢DKD進(jìn)展,甚至是在疾病晚期患者中。
 
 ?。?)SGLT-2抑制劑在心血管和腎臟終點(diǎn)顯示出的有利結果使得這類(lèi)降血糖藥物在減輕DKD進(jìn)展中有著(zhù)特殊的益處。
 
  2.強化血糖控制
 
  強化血糖控制可顯著(zhù)降低微量蛋白尿和大量蛋白尿,改善腎臟結局,但是對大血管疾病沒(méi)有明顯益處。
 
 ?。?)鈉依賴(lài)性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑
 
  SGLT-2抑制劑為一類(lèi)新型的口服降血糖藥物。研究證明,SGLT-2抑制劑不僅具有心血管益處,而且對多個(gè)腎臟終點(diǎn)具有重要作用,包括保護腎臟功能,減少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外,SGLT-2抑制劑對腎臟血流動(dòng)力學(xué)也有一定的作用,它能夠降低腎臟高濾過(guò)。
 
  但是,SGLT-2抑制劑相關(guān)的副反應也不容忽視,尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究發(fā)現,SGLT-2抑制劑卡格列凈與髖部骨密度顯著(zhù)降低有關(guān),而且在使用該藥物前3個(gè)月內遠端骨折率上升。
 
  (2)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑
 
  DPP-4抑制劑具有顯著(zhù)的降蛋白尿作用,這種作用獨立于它的降血壓和降血糖作用。臨床前研究也證明,在糖尿病腎病動(dòng)物模型中DPP-4抑制劑利格列汀具有抗纖維化的作用。
 
  3.強化血壓控制
 
  降血壓藥物對糖尿病患者的腎臟結局具有有益的作用。在DKD存在的情況下,血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)是一線(xiàn)降血壓藥物。目前,阻斷RAS仍然被認為是治療DKD最有效的治療策略,因為它不僅有效降低血壓,而且具有獨立于降血壓之外的腎臟保護作用。
 
  然而,盡管RAS阻斷劑具有顯著(zhù)的腎臟保護作用,DKD患者仍有很高的殘留風(fēng)險。而且,ACEIs聯(lián)合ARBs或ARBs聯(lián)合腎素抑制劑并未顯示出令人滿(mǎn)意的結果,同時(shí)還帶來(lái)嚴重的副反應,如高鉀血癥和偶發(fā)性腎損傷加重。
 
  (1)腎臟去神經(jīng)支配療法
 
  腎臟去神經(jīng)療法目前正處于治療抵抗型高血壓的研究階段。該療法通過(guò)采用射頻消融術(shù)破壞腎臟神經(jīng)從而靶向交感神經(jīng)系統。臨床前研究表明它能夠降低腎小球高濾過(guò),阻止腎臟結構改變。但是,其臨床益處仍有待研究證明。
 
  (2)鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRAs)
 
  MRAs(如螺內酯、依普利酮等)在DKD、糖尿病和/或腎功能受損患者中顯示出降蛋白尿的作用,但同時(shí)也伴有危害生命的副反應,如高鉀血癥。目前,多個(gè)新型的MRAs正處于臨床研究中,這些藥物高鉀血癥風(fēng)險較低。
 
  Finerenone為高選擇性非甾體類(lèi)MRA,在包括DKD患者的臨床試驗中已證明其有效性、安全性和耐受性。研究顯示,Finerenone可呈劑量依賴(lài)性降低蛋白尿。
 
 ?。?)內皮素(ET)拮抗劑
 
  ET為一強效的血管收縮肽,通過(guò)與其受體(ETA和ETB)結合后促進(jìn)腎臟血管收縮、升高血壓或直接作用于腎臟細胞,導致腎損傷。
 
  阿伏生坦為ETA受體拮抗劑,對DKD患者中具有一定的作用,但有液體潴留風(fēng)險,因而對它的研究已終止。阿曲生坦為選擇性更強的ETA受體拮抗劑,阿曲生坦治療可使蛋白尿含量降低35%,而不增加副反應事件,如外周水腫和心衰。
 
 ?。?)化合物21(C21)
 
  C21為血管緊張素Ⅱ2型受體(AT2R)激動(dòng)劑,研究表明它能夠減輕實(shí)驗性DKD,同時(shí)減少實(shí)驗性糖尿病蛋白尿和腎小球硬化。
 
 ?。?)靶向代謝途徑
 
  腎臟細胞長(cháng)期暴露于高血糖環(huán)境下可激活一系列代謝途徑,這些代謝途徑可能在DKD的發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。因此,靶向代謝途徑對于治療DKD具有重要作用。

 ?。?)晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)/晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)信號通路
 
  AGEs通常蓄積在易于發(fā)生并發(fā)癥的組織中,包括腎臟。它們直接或通過(guò)與相應受體結合間接損傷細胞蛋白結構。靶向AGE-RAGE信號通路以緩解或逆轉DKD進(jìn)展一直是實(shí)驗和臨床研究的重點(diǎn)。在血清肌酐<2.0mg/dL的患者中,AGE抑制劑吡哆胺的腎臟保護作用更為顯著(zhù)。目前,該藥物已計劃進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗,評估其在減少DKD進(jìn)展中的安全性和有效性。
 
  另一種靶向AGE-RAGE信號通路的方法為通過(guò)作用于乙二醛酶1(Glo-1)。Glo-1負責AGE前體的降解。誘導Glo-1敲除或Glo-1過(guò)表達小鼠糖尿病可增強或減輕腎臟損傷。Glo-1在DKD的發(fā)生中具有重要作用,其作為腎臟保護療法的新靶點(diǎn)已獲得人們極大的關(guān)注。然而,到目前為止,還未有針對該分子的臨床療法或先導化合物。
 
 ?。?)NADPH氧化酶
 
  NADPH氧化酶在DKD的發(fā)生中具有重要作用。該酶具有多種亞型,其中Nox4在腎臟中大量表達?;蚯贸齆ox4或采用Nox1/4抑制劑GKT137831治療能夠減輕蛋白尿和腎臟結構改變,如腎小球硬化和系膜區擴張。
 
  在胰島素缺乏的DKD小鼠中,GKT137831治療4周顯著(zhù)減少腎小球巨噬細胞浸潤、腎小球肥大、系膜擴張、足細胞損失和蛋白尿。此外,足細胞特異性Nox4缺乏糖尿病小鼠蛋白尿減少,基底膜增厚、腎小球硬化和系膜擴張程度減輕。
 
 ?。?)黃嘌呤氧化酶
 
  黃嘌呤氧化酶可導致尿酸的形成,尿酸通過(guò)激活一系列炎癥信號通路促進(jìn)DKD的發(fā)生。一些基礎研究和流行病學(xué)數據也表明,尿酸與1型和2型糖尿病患者腎功能下降有關(guān)。目前,一項評價(jià)別嘌呤醇治療對1型糖尿病患者eGFR影響的研究正在進(jìn)行中。
 
  (9)核因子E2相關(guān)因子2(NRF2)
 
  NRF2/Kelch樣ECH聯(lián)合蛋白(Keap1)為一重要的抗氧化防御信號通路。研究最為廣泛的NRF2激活劑為巴多索隆。甲基巴多索隆在晚期腎臟疾病和糖尿病腎病的臨床試驗中顯示出一定的治療前景。但是,由于較高的發(fā)病率和死亡率(尤其是心血管事件),對慢性腎臟疾病和2型糖尿病患者進(jìn)行的研究提前終止。因此,人們對這類(lèi)藥物的研發(fā)熱情也減少。
 
  Dh404為甲基巴多索隆的衍生物。研究表明它能夠減少腎小球和腎小管損傷,表現為降低蛋白尿、減少前纖維和前炎癥標志物水平。但是,該藥物高劑量時(shí)作用反而減弱,不但沒(méi)有抗炎作用,反而會(huì )促進(jìn)趨化因子的表達,劑量-效應曲線(xiàn)范圍較窄。
 
  (10)炎癥趨化因子
 
  炎癥被認為是DKD重要的病理過(guò)程。MCP-1趨化因子配體2/C趨化因子受體2信號通路是其中一個(gè)關(guān)鍵的靶點(diǎn),該通路在巨噬細胞募集過(guò)程中起著(zhù)重要作用。CCX140-B是MCP-1受體CCR2選擇性拮抗劑,研究表明它能夠改善糖尿病小鼠腎損傷標志物。在對DKD患者進(jìn)行的臨床試驗中,CCX140-B有輕微減少蛋白尿的作用,其長(cháng)期腎臟獲益仍有待證明。
 
 ?。?1)促纖維生長(cháng)因子(轉化生長(cháng)因子β1)和微小RNAs
 
  纖維化是DKD的主要結構特征,受轉化生長(cháng)因子β1(TGF-β1)調節。多種刺激因子如AGEs、高血糖和氧化應激能夠刺激TGF-β1的生成。其它生長(cháng)因子如結締組織生長(cháng)因子(CTGF)和微小RNAs具有調節TGF-β1的重要作用。而靶向TGF-β的方法已被證明是失敗的。
 
  由于微小RNA能夠調節TGF-β的表達和作用,從理論上來(lái)講可能是一種新的治療選擇,但是到目前為止還沒(méi)有相應的治療方法進(jìn)入臨床。CDA1為另一個(gè)調節TGF-β的分子,臨床前研究結果為陽(yáng)性。
 
 ?。?2)磷酸二酯酶抑制劑
 
  采用抗炎藥物減少炎癥反應可能具有潛在的糖尿病腎臟保護作用。己酮可可堿為磷酸二酯酶抑制劑,具有抗炎和抗纖維化的作用,多項小型臨床研究顯示,己酮可可堿具有抗DKD患者蛋白尿的作用。在2型糖尿病和CKD3~4期患者中,己酮可可堿也顯示出一定的腎臟保護作用。
 
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