1長(cháng)生不老及120歲的傳說(shuō)

　　長(cháng)生不老，是古今中外人類(lèi)長(cháng)久追求的目標。多少帝王為之瘋狂，秦始皇當仁不讓屬于最瘋狂的，但最終在失敗的郁郁寡歡中死去。埃及法老將自己的尸體做成木乃伊，妄想肉體不死，靈魂回歸?；实蹅冏非箝L(cháng)生的失敗，加上現實(shí)中的確沒(méi)有長(cháng)生的人，使人們意識到生老病死乃自然規律，而長(cháng)生是違背規律的。

　　隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及百年來(lái)人均壽命的逐漸延長(cháng)，使人們重燃希望之火，意識到科學(xué)手段可以成功抵抗衰老、延年益壽?？顾ダ涎芯拷陙?lái)也就成為一大熱門(mén)研究領(lǐng)域，重要研究結果頻頻發(fā)表于Cell、Nature及Science等世界頂級期刊。而每發(fā)表一篇，新聞媒體都會(huì )歡呼雀躍，但由于研究往往專(zhuān)業(yè)晦澀，非專(zhuān)業(yè)的媒體人士難免斷章取義、過(guò)度解讀，于是活到120歲的呼聲鵲起，頻頻見(jiàn)諸媒體，而二甲雙胍等藥物也被神化成“長(cháng)生不老藥”。但這些報道究竟可信度如何呢？顯然應從抗衰老研究中找答案：二甲雙胍真的能讓人活到120歲嗎？是迄今最有效的抗衰老措施嗎？首個(gè)人類(lèi)抗衰老的臨床研究是怎樣的？潛在抗衰老藥物還有哪些？

　　2吃二甲雙胍活到120歲，證據幾何？

　　糖主查閱了相關(guān)專(zhuān)業(yè)文獻并沒(méi)有發(fā)現任何文章或研究者曾宣稱(chēng)，任何干預措施可使人類(lèi)壽命延長(cháng)到120歲的說(shuō)法。從上述報道中追根溯源，發(fā)現均引用自英國最大報刊《每日電訊報》2015年11月29日的一篇報道。通讀原文后發(fā)現其主要依據有兩個(gè)：一個(gè)是二甲雙胍治療的小鼠可以增加壽命近40%；一個(gè)是Cardiff大學(xué)的回顧性研究結果，接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者生存時(shí)間甚至比非糖尿病患者都長(cháng)，而糖尿病理應短壽8年。

　　顯然，這個(gè)120歲是通過(guò)目前人的平均壽命乘以1.4倍，然后稍加夸大算出來(lái)的。OK，這里就有問(wèn)題了，稍加夸大就不追究了，這應該是記者們?yōu)楸隙系耐ú?。但是，即使小鼠結果是證據確鑿的，人體的結果能等同于小鼠嗎？再進(jìn)一步，小鼠的那個(gè)增加壽命40%的結論可靠嗎？二甲雙胍對壽命究竟影響多大？

　　3二甲雙胍對動(dòng)物壽命影響幾何？

　　低級無(wú)脊椎動(dòng)物：有研究表明，二甲雙胍可呈劑量依賴(lài)性延長(cháng)秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)的壽命，也可以顯著(zhù)延長(cháng)雌雄蟋蟀的平均壽命。但盡管二甲雙胍抑制了肥胖果蠅模型中段腸道衰老相關(guān)的表現，卻并沒(méi)有延長(cháng)果蠅的壽命。

　　嚙齒類(lèi)動(dòng)物：

　　口服二甲雙胍100mg/kg可以分別延長(cháng)癌癥傾向HER-2/neu轉基因小鼠、遠交系SHR小鼠及近交系129/Sv雌性小鼠8%(p<0.05),37.8%(p<0.01)及4.4%(p<0.05)的平均壽命，但卻使近交系129/Sv雄性小鼠壽命減少13.4%。但皮下注射100mg/kg二甲雙胍可以延長(cháng)新生129/Sv小鼠壽命20%。

　　口服二甲雙胍2mg/ml可以延長(cháng)神經(jīng)性舞蹈癥轉基因雄性小鼠壽命20.1%(p=0.017)，但沒(méi)有改變雌鼠的壽命。

　　給予C57BL/6雄性小鼠或B6C3F1雄性小鼠0.1%濃度的二甲雙胍，可分別延長(cháng)平均壽命5.8%和4.2%；但1%濃度則顯示出毒性，減少14.4%的平均壽命。

　　二甲雙胍300mg/kg/天并沒(méi)有增加F344雄性大鼠的平均壽命，但平行節食組也沒(méi)有延長(cháng)壽命，使得此項研究在未得出結論。

　　小結：合適劑量的二甲雙胍可以延長(cháng)多數基因型小鼠的壽命，但幅度多在10%以?xún)?。各個(gè)研究中，基因型、性別、給藥劑量、干預年齡和給藥持續時(shí)間的不同會(huì )產(chǎn)生截然不同的結果。只有一個(gè)品系即遠交系SHR小鼠的壽命延長(cháng)了37.8%，接近上面《每日電訊報》文章的數字，但能代表總體效果嗎？顯然以偏概全了。

　　4二甲雙胍可以延長(cháng)人的壽命嗎？

　　雖然沒(méi)有研究正式分析長(cháng)期治療對健康人壽命的影響，二甲雙胍的RCT試驗顯示了對2型糖尿病患者衰老相關(guān)疾病的有益作用。

　　糖尿病預防：DPP研究顯示，在3年的時(shí)間里，二甲雙胍較安慰劑降低IGT人群發(fā)展到2型糖尿病的風(fēng)險31%，而且所有年齡亞組結果相同。

　　心血管獲益：UKPDS研究顯示二甲雙胍治療的肥胖患者較接受SU或胰島素的非肥胖患者降低CVD風(fēng)險20%，糖尿病相關(guān)死亡42%。HOME研究也在胰島素治療的患者中發(fā)現二甲雙胍能降低CVD風(fēng)險40%。但也有少數研究不支持，如一項薈萃分析顯示，二甲雙胍在心血管獲益上優(yōu)于安慰劑組(OR=0.79,p=0.031)，但不優(yōu)于活性對照組(1.03,p=0.89)。

　　癌癥：多數觀(guān)察性研究支持二甲雙胍可以降低糖尿病患者的癌癥風(fēng)險并改善癌癥預后，這已得到ADA和ACS共識的初步認可。有多項研究正在非糖尿病患者中觀(guān)察二甲雙胍的癌癥治療作用。

　　認知功能：新加坡一項研究顯示，二甲雙胍可以減少51%的認知功能缺陷，而且在較長(cháng)期應用（>6年）時(shí)更顯著(zhù)。另外兩項小型研究也支持這個(gè)結論。也有一項研究結論相反，但有嚴重的方法學(xué)缺陷。

　　二甲雙胍已經(jīng)超過(guò)60年臨床安全記錄，超過(guò)18000例患者年隨訪(fǎng)記錄、患者群平均年齡64歲的DPP/DPPOS研究中沒(méi)有發(fā)現乳酸酸中毒或顯著(zhù)低血糖。輕度貧血發(fā)生率及維生素B12缺乏發(fā)生率略升高，與治療持續時(shí)間相關(guān)，但老年人并不比年輕人更常見(jiàn)。

　　Cardiff大學(xué)應用英國臨床實(shí)踐研究資料鏈（CPRD）進(jìn)行的一項中位數觀(guān)察時(shí)間為2.4年、納入近18萬(wàn)人的回顧性分析顯示：二甲雙胍治療的2型糖尿病患者的死亡率顯著(zhù)低于磺脲組(p<0.001)，也低于匹配的非糖尿病組人群（p=0.054)。二甲雙胍較SU增加中位數生存時(shí)間38%(0.62,0.58–0.66)，而且提示這是來(lái)自于二甲雙胍的獲益。令人驚訝的是，接受二甲雙胍的糖尿病患者較匹配的非糖尿病人群中位數生存時(shí)間增加15%(STR=0.85,95%CI0.81–0.90)，盡管糖尿病患者更胖、有較多的合并疾病、本應減壽8年。

　　由于本研究是回顧性觀(guān)察性分析，結果解讀仍需謹慎，患者不是隨機分配的，納入及排除標準較為寬松，有些資料不全。盡管做了調整，基線(xiàn)指標仍存在一些差異。如與二甲雙胍組相比，SU組平均年齡大6.6歲（p<0.001），HbA1c高0.6%(p<0.001)，血肌酐值較高，合并癌癥和CV疾病的比率也較高。這影響了二甲雙胍和SU比較的說(shuō)服力，但由于兩組結果差距很大，這些指標差異并不足以影響結論。2型糖尿病及心血管疾病常沒(méi)有癥狀，因此對照組可能有部分病例未及時(shí)診斷。而糖尿病患者更可能接受生活方式干預并得到更嚴格的血壓和血脂控制?？赡軐Ψ翘悄虿φ战M的結果產(chǎn)生不利影響。

　　多數臨床研究顯示，二甲雙胍與糖尿病患者的全因死亡的減少和預期壽命的增加有關(guān)，可通過(guò)控制衰老和降低特定疾病死亡率這兩個(gè)途徑來(lái)延長(cháng)壽命。從機制上講，二甲雙胍可以通過(guò)抑制線(xiàn)粒體復合體1及激活AMPK，減輕氧化應激及炎癥損傷來(lái)至少部分模擬節食延長(cháng)壽命的作用（后文詳述）?；趪X類(lèi)動(dòng)物及糖尿病患者中的充滿(mǎn)希望的結果以及良好的安全譜，通過(guò)設計嚴謹的臨床研究觀(guān)察二甲雙胍是否具有延緩非糖尿病人衰老的功效無(wú)疑具有極其重要的價(jià)值。

　　二甲雙胍的雙重機制（1.作用于肝臟，治療糖尿??；2.其它機制，延緩衰老）

　　5二甲雙胍抗衰老里程碑研究

　　2015年美國FDA批準了TargetingAgingWithMetformin（TAME）研究，首個(gè)在人體中進(jìn)行的抗衰老藥物的研究，由NIH發(fā)起，美國衰老研究聯(lián)盟支持，FDA協(xié)調。這是一項隨機雙盲、安慰劑對照的多中心研究，計劃在美國14個(gè)中心開(kāi)展，耗資5000萬(wàn)美元，歷時(shí)6年，平均隨訪(fǎng)3.5年。將納入約3000名65~79歲合并1~3種疾病的非糖尿病人群：癌癥，心臟疾病及認知障礙或高風(fēng)險。主要終點(diǎn)是下列任一疾病的發(fā)生時(shí)間：冠心病、卒中、充血性心衰、外周動(dòng)脈疾病、癌癥、2型糖尿病、認知障礙或死亡。二甲雙胍劑量為1500mg/天。

　　以上都是來(lái)自研究發(fā)起者的設想，由于研究還沒(méi)在Clinicaltrial網(wǎng)站上登記，具體設計是什么樣子目前尚不得而知。

　　如果該研究能證實(shí)二甲雙胍除糖尿病治療作用外，還有調節衰老及相關(guān)疾病的作用，可能深刻地改變目前衰老相關(guān)疾病的治療模式，從治療每種疾病轉向針對衰老本身，并將有助于研發(fā)直接針對衰老病理生理過(guò)程的下一代藥物。“將是現代社會(huì )最重要的醫學(xué)干預措施，即延緩衰老。“（伊利諾斯大學(xué)Olshansky博士）。

　　6延長(cháng)壽命最有效的是二甲雙胍嗎？

　　不是，也不是任何其它靈丹妙藥，而是節食！即限制熱量攝入（CalorieRestriction，CR）。指在無(wú)營(yíng)養不良的前提下，較正常減少30-50%的熱量攝入或者減少某種飲食成分如氨基酸。研究顯示，可以延長(cháng)壽命30-50%。

　　節食可以延長(cháng)壽命的觀(guān)點(diǎn)在百年前就由Osborne等人首次提出，目前已在包括酵母、輪蟲(chóng)、線(xiàn)蟲(chóng)、果蠅、魚(yú)、狗、嚙齒類(lèi)動(dòng)物及靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物等大多數物種的數百篇研究中得到證實(shí)。靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物及人類(lèi)的研究顯示，節食可以預防腹型肥胖、糖尿病、高血壓、腦萎縮及心血管疾病，延緩衰老相關(guān)的心肌僵硬度、自主神經(jīng)功能及骨骼肌基因表達改變。

　　由于人的壽命較長(cháng)及研究人數較少，節食是否能延緩人體老化過(guò)程仍不確定。最早結束的CALERIE研究，初步結果顯示了與動(dòng)物模型相似的結果，如節食可改善健康壽命、延緩心血管衰老、改善心血管功能及胰島素敏感性。

　　盡管減少熱量總體攝入是延長(cháng)壽命的主要手段，飲食成分的不同對于壽命的影響也是不同的，降低某種營(yíng)養組分如蛋氨酸或通過(guò)隔日進(jìn)食的方法也取得了與傳統節食方法一致的結果。

　　多種機制參與了節食的壽命延長(cháng)作用，其中對線(xiàn)粒體活性的調控及抑制氧化應激損傷為主要的兩大機制，近幾年抗炎效應也逐漸引人注意（如下圖）。

　　雖然節食能延年益壽，但現實(shí)是常人真的很難做到！幾項早期臨床研究顯示，即使非常強烈的動(dòng)機加上最先進(jìn)的支持措施，參與者也僅能做到減少熱量攝入10-14%并維持6~12個(gè)月，而且進(jìn)食時(shí)間及食物組合的控制也非常困難，這無(wú)疑與動(dòng)物實(shí)驗中的節食程度相差甚遠。因此，更切實(shí)可行的方案是加深理解節食抗衰老的分子機制，研究模擬節食效應機制的藥物（如二甲雙胍），這也成了目前抗衰老研究的焦點(diǎn)方向之一。

　　7還有哪些措施可潛在延長(cháng)壽命？

　　已上市藥物：部分治療某種疾病的藥物在動(dòng)物實(shí)驗中被證實(shí)可能延長(cháng)壽命，除二甲雙胍外，還有雷帕霉素、阿卡波糖、阿司匹林、17α-雌二醇、去甲二氫愈創(chuàng )木酸、Sirtuin激活劑、ACEI和ARB等。

　　研發(fā)中的新藥：許多針對衰老代謝過(guò)程關(guān)鍵因子的新藥也在研發(fā)中，如節食模擬藥物、副作用較少的雷帕霉素類(lèi)新分子，生長(cháng)激素和IGF-1R抑制劑，AMPK激活劑，生長(cháng)分化因子11相關(guān)分子，清除衰老細胞的Senolytic，線(xiàn)粒體功能相關(guān)藥物以及影響蛋白質(zhì)合成或自噬功能的藥物等。

　　非藥物干預或單基因突變在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中也顯示出一定的延緩衰老作用。除節食外，還有去除內臟脂肪、清除衰老細胞及輸注年輕人血清等等。

　　雷帕霉素（Rapamycin)

　　雷帕霉素現主要用于實(shí)體組織移植的抗排異治療，是第一個(gè)發(fā)現可延長(cháng)真核生物壽命的藥物，可使雄性和雌性小鼠平均壽命分別延長(cháng)28%和38%，且9月齡和20月齡（相當于人類(lèi)年齡60歲）小鼠的給藥效果相同，提示可能不必終生用藥，只需應用于高齡階段。不過(guò)因雷帕霉素的強烈免疫抑制作用，存在嚴重感染風(fēng)險，限制了其直接作為抗衰老藥物的可能。雷帕霉素可強力抑制細胞能量整合中心TOR激酶，通過(guò)調節干細胞功能、炎癥和促進(jìn)自噬作用等多種機制參與小鼠壽命的延長(cháng)。

　　阿卡波糖

　　阿卡波糖可以增加雄性小鼠的中位數壽命22%，而雌鼠增加5%。由于其心血管獲益仍不明確，抗衰老作用可能還包括其它機制，如輕度降低胰島素及IGF-1水平、預防糖尿病、腸道微生物效應、促使GLP-1釋放等。

　　ACEi和ARBs

　　ACEI和ARB作為廣泛應用的降壓藥，可降低心衰及心梗后死亡率，有非常好的安全性記錄。有研究表明，ACEi可延長(cháng)高血壓嚙齒類(lèi)動(dòng)物的壽命，ARB可延長(cháng)大鼠壽命并改善心血管功能，機制可能是通過(guò)抑制血管緊張素系統降低了線(xiàn)粒體氧化應激。

　　17-α-雌二醇

　　17-α-雌二醇是一種非女性化內源性雌激素，它可以緩解小鼠衰老相關(guān)代謝及脂肪組織功能異常。ITP項目中的三個(gè)實(shí)驗室均觀(guān)察到它可以顯著(zhù)延長(cháng)雄性嚙齒類(lèi)動(dòng)物壽命12%，但未發(fā)現對雌性的影響。機制是增加AMPK活性或抑制mTOR活性。

　　阿司匹林

　　阿司匹林作為鎮痛抗炎劑以及抗血小板藥物，是使用最廣泛的藥物。實(shí)驗發(fā)現，阿司匹林可以抑制結腸癌細胞mTOR并激活AMPK延長(cháng)蠕蟲(chóng)壽命，還可增加小鼠的中位數壽命。阿司匹林可能通過(guò)不同機制廣泛調節衰老及其相關(guān)疾病，并可能降低人類(lèi)癌癥風(fēng)險。

　　總結

　　近70年來(lái)，人類(lèi)平均壽命直線(xiàn)飆升，從40歲左右幾乎翻了一番。排除戰亂因素，醫學(xué)日新月異的發(fā)展自然居功至偉，許多以前的不治之癥被攻克或轉為慢性病。這一切無(wú)不讓人對未來(lái)壽命進(jìn)一步延長(cháng)充滿(mǎn)了無(wú)限期待，于是120歲成了令人期待的下個(gè)目標，盡管目前看120歲還不是那么唾手可得。

　　總體來(lái)說(shuō)，過(guò)去的這些年人類(lèi)壽命的延長(cháng)主要依賴(lài)每種疾病治療手段的逐步改進(jìn)，如今針對衰老本身的干預手段的探索則無(wú)疑是一種全新的、革命性的努力方向。剛剛獲FDA批準的TAME研究是首次在人體中進(jìn)行的以藥物（二甲雙胍）延長(cháng)壽命為目的的大型臨床研究，8~10年后將揭曉答案。本文回顧了包括二甲雙胍、節食等在內的各種有希望的干預措施的研究現狀。希望與挑戰并存，但絕對值得期待！當然并不是單純期待TAME研究中二甲雙胍的神效，還包括了其它措施的無(wú)限可能。