一、FDA篇

2017年美國生物類(lèi)似物的批準數量飆升，FDA共批準了5款生物類(lèi)似物，因此美國生物類(lèi)似物總的批準數量從之前的4款猛增到9款。FDA從2015年開(kāi)始批準第一個(gè)生物類(lèi)似物上市，這一批準時(shí)間比EMA批準第一個(gè)生物類(lèi)似物的時(shí)間晚了將近十年。

在2017年FDA批準的5款生物類(lèi)似物中，艾伯維的Humira（修美樂(lè )）和強生的Remicade（類(lèi)克）的生物類(lèi)似物產(chǎn)品其實(shí)在2016年已經(jīng)有首次獲批的藥物上市，2017年只是又批準了其他公司的新的生物類(lèi)似物藥物。值得一提的是，2017年FDA批準了兩款用于治療癌癥的生物類(lèi)似物，從而拓寬了美國獲批生物類(lèi)似物的治療領(lǐng)域。2017年批準的這五款藥物均是“重磅炸彈級”的復雜的治療性抗體藥物的生物類(lèi)似物。

生物類(lèi)似物在美國稱(chēng)為biosimilar，定義為與現有FDA批準的參照產(chǎn)品安全性，純度和效力（安全性和有效性）高度相似并且沒(méi)有臨床意義上的顯著(zhù)差異。生物類(lèi)似物開(kāi)發(fā)的目標是證明研究的生物類(lèi)似物產(chǎn)品和參照產(chǎn)品之間的生物相似性，而不是獨立地確定研究產(chǎn)品的安全性和有效性。

還有一個(gè)概念叫做interchangeableproduct（可互換產(chǎn)品），可互換產(chǎn)品是一種生物類(lèi)似物，但是與生物類(lèi)似物相比，可替換產(chǎn)品需要提供額外信息來(lái)證明在任何患者中預期會(huì )產(chǎn)生與參照產(chǎn)品相同的臨床結果；而且患者多次轉換給藥，在可互換產(chǎn)品和參考產(chǎn)品之間來(lái)回切換時(shí)，需要評估安全性以及療效降低相關(guān)的風(fēng)險。這就意味著(zhù)，可替換藥品需要提交的資料除了包含生物類(lèi)似物需要提交的資料外，還應該包含互換研究等額外資料。如果被批準為可互換產(chǎn)品，則無(wú)需處方者干預就可以和參照藥物互換。這其實(shí)非常困難，目前FDA批準的9個(gè)生物類(lèi)似物都不是可以互換的產(chǎn)品。

PurpleBook（紫皮書(shū)）：ListsofLicensedBiologicalProductswithReferenceProductExclusivityandBiosimilarityorInterchangeabilityEvaluations：FDA的一種在線(xiàn)資源，可以查找被批準的生物制品的信息，看出獲批的生物制品是參照產(chǎn)品、生物類(lèi)似物還是可互換產(chǎn)品。特定產(chǎn)品信息部分包含生物制品審評的數據總結。紫皮書(shū)分為兩個(gè)部分，一部分是由CBER審評的藥物，另一部分為CDER審評的藥物。FDA批準的9個(gè)生物類(lèi)似物的參照藥物均收錄在CDER紫皮書(shū)部分。

BPCIAct（《生物藥價(jià)格競爭和創(chuàng )新法案》）：BiologicsPriceCompetitionandInnovationActof（2009），于2010年3月簽署實(shí)施，該法案類(lèi)似于1984年針對化學(xué)仿制藥的“Hatch-WaxmanAct”，該法案的出臺為生物類(lèi)似物的申請提供了簡(jiǎn)化的許可途徑。依據該法案企業(yè)可以免去很多重復的臨床研究工作，只需證明申請藥物與參照藥物高度相似并且無(wú)臨床意義的顯著(zhù)差異。該法案意義重大，希望通過(guò)競爭來(lái)降低藥價(jià)，達到醫改目的，推動(dòng)了美國生物類(lèi)似物藥物的發(fā)展。

505(b)條款：值得一提的是除了上述提到的BPCIAct規定的生物類(lèi)似物的審批途徑之外，在美國人生長(cháng)激素和胰島素的生物類(lèi)似物則是根據《聯(lián)邦食品藥物及化妝品管理法》(FederalFoodDrugandCosmeticAct，FD&CAct)中505(b)(2)途徑批準的。

英夫利昔單抗（Infliximab）生物類(lèi)似物（2款）

Remicade（類(lèi)克）是強生開(kāi)發(fā)的一種高親和性結合腫瘤壞死因子α(TNF-α)的嵌合體單抗，用于治療自身免疫性疾病。類(lèi)克2017年的全球銷(xiāo)售金額為77.28億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第4位。

2017年FDA共批準2個(gè)Remicade的生物類(lèi)似物，分別為三星&百健的Renflexis和輝瑞的Ixifi。FDA批準的第1個(gè)Remicade的生物類(lèi)似物是2016年4月5日批準的Celltrion/Hospira的Inflectra。目前由輝瑞負責Inflectra在美國的銷(xiāo)售。

三星&百健公司的Remicade的生物類(lèi)似物已經(jīng)在2016年5月26日被EMA批準上市，商標名Flixabi。這是該公司獲EMA批準的第2款抗腫瘤壞死因子（anti-TNFα）的生物類(lèi)似物藥物，第1款為2016年1月14日批準的依那西普的生物類(lèi)似物Benepali。三星&百健公司是2012年由韓國三星集團（Samsung）旗下三星生物制劑（SamsungBiologics）與美國生物技術(shù)巨頭百?。˙iogen）成立的合資公司，致力于生物類(lèi)似藥的研發(fā)。默沙東于2013年與三星&百健達成生物類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)合作協(xié)議。

Celltrion是一家全球生物制藥領(lǐng)先的韓國公司，其主要業(yè)務(wù)是生物類(lèi)似藥，新型生物制劑和CMO。

輝瑞公司的Ixifi是2017年FDA批準的Remicade的第2個(gè)生物類(lèi)似物，是美國批準的第3個(gè)Remicade的生物類(lèi)似物。目前輝瑞沒(méi)有上市銷(xiāo)售該藥物的計劃。

阿達木單抗（Adalimumab）生物類(lèi)似物（1款）

Humira（修美樂(lè )）是由艾伯維公司開(kāi)發(fā)的抗人腫瘤壞死因子（TNF）的人源化單克隆抗體藥物，用于治療自身免疫性疾病的治療。修美樂(lè )自從2012年奪得全球藥王以來(lái)，連續6年居于全球榜首位置，2017年的全球銷(xiāo)售金額為184.27億美元，為目前唯一一個(gè)過(guò)百億美元級別的超級重磅炸彈藥物，且遠超第2名100億美元的銷(xiāo)售金額，可謂一騎絕塵，讓人望塵莫及。面對如此驚人的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，自然不乏追隨者。2017年FDA批準了1個(gè)阿達木單抗生物類(lèi)似物，為勃林格殷格翰的Cyltezo。

勃林格殷格翰的的Cyltezo為FDA批準的第2個(gè)阿達木單抗的生物類(lèi)似物，第1個(gè)為2016年9月23日批準的安進(jìn)的Amjevita。

貝伐珠單抗（Bevacizumab）生物類(lèi)似物（1款）

Avastin（安維?。┝_氏公司開(kāi)發(fā)的一種重組的人源化單克隆抗體，通過(guò)抑制人類(lèi)血管內皮生長(cháng)因子的生物學(xué)活性而起作用，用于多種癌癥的治療。安維汀2017年的全球銷(xiāo)售金額為68.08億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第6位。2017年FDA共批準了1個(gè)貝伐珠單抗單抗的生物類(lèi)似物，為安進(jìn)的Mvasi。這是美國FDA批準的首款用于癌癥治療的生物類(lèi)似物。

曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類(lèi)似物（1款）

Herceptin（赫賽?。┦腔蛱┛斯荆ìF屬羅氏）開(kāi)發(fā)的是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，用于HER2過(guò)度表達的轉移性乳腺癌。赫賽汀2017年的全球銷(xiāo)售金額為71.44億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第5位。2017年FDA批準了款個(gè)曲妥珠單抗的生物類(lèi)似物，邁蘭公司的Ogivri。

2015至2017年FDA共批準了9款生物類(lèi)似物，其中非格司亭生物類(lèi)似物1款，阿達木單抗生物類(lèi)似物2款，英夫利昔單抗生物類(lèi)似物3款，貝伐珠單抗生物類(lèi)似物1款，曲妥珠單抗生物類(lèi)似物1款，依那西普生物類(lèi)似物1款，共涉及6種生物制品，其中單抗藥物4款。

9款藥物中有3款已經(jīng)在美國市場(chǎng)上市，分別為Neupogen（非格司亭）生物類(lèi)似物：山德士的Zarxio；Remicade（英夫利昔單抗）生物類(lèi)似物：輝瑞負責銷(xiāo)售的Inflectra和三星&百健的Renflexis，輝瑞聲稱(chēng)目前并沒(méi)有在美國銷(xiāo)售其2017年剛獲批的英夫利昔單抗生物類(lèi)似物Ixifi的計劃。

2017年9月安進(jìn)與艾伯維就Amjevita專(zhuān)利侵權問(wèn)題已達成和解，根據和解內容，安進(jìn)承認艾伯維專(zhuān)利有效，并獲得非獨家專(zhuān)利許可授權，這就意味著(zhù)在美國安進(jìn)的Amjevita將在2023年才能上市。

▌二、EMA篇

2017年同樣是EMA生物類(lèi)似物批準創(chuàng )紀錄的一年，共批準16款生物類(lèi)似物上市。雖然EMA自2005年就建立起生物類(lèi)似物審批通道，并且于2006年和2007年就開(kāi)始批準第一批生物類(lèi)似物上市，起步可謂比美國早了近十年，但實(shí)際上之后每年批準的數量也并不是很多，2009年以后幾近停滯，2010年1款，2011年和2012年均無(wú)產(chǎn)品獲批，2015年也無(wú)產(chǎn)品獲批，2016年回升至4款，所以2017年的16款藥物獲批，可謂突越，數據相當耀眼！

2017年批準的16款生物類(lèi)似物共涉及7個(gè)不同創(chuàng )新生物制品，其中艾伯維的Humira，基因泰克/百健的MabThera，基因泰克的Herceptin，禮來(lái)的Humalog和禮來(lái)的Forsteo這5種創(chuàng )新生物藥之前沒(méi)有生物類(lèi)似藥在歐洲獲得批準，2017年均為首次獲批，這些首次獲批的藥物將歐盟生物類(lèi)似物市場(chǎng)擴大到新的治療領(lǐng)域和新的生物制劑類(lèi)別。

生物類(lèi)似物在歐盟稱(chēng)為similarbiologicalmedicinalproduct(或者biosimilar)，定義為一種與已經(jīng)批準的生物藥物（參照藥物）高度相似的生物藥物。生物類(lèi)似物按照適用于所有生物藥品的藥品質(zhì)量，安全性和有效性的相同標準獲得批準。生物類(lèi)似物需要通過(guò)對比試驗證明與參照產(chǎn)品高度相似并且在安全性，質(zhì)量和有效性方面沒(méi)有臨床意義上的顯著(zhù)差異。

2005年EMA的CHMP（人用藥物委員會(huì )）正式頒布《生物類(lèi)似物指導原則》，對生物類(lèi)似物的研究?jì)热菀约爸笇г瓌t的適用范圍等進(jìn)行了闡明。迄今為止，共出臺總體指導原則3個(gè)，特定領(lǐng)域指導原則9個(gè)，其他相關(guān)指導原則4個(gè)，這些指導原則對歐盟生物類(lèi)似物的發(fā)展起到了關(guān)鍵性作用。

2017年EMA共批準了4款阿達木單抗生物類(lèi)似物，分別為安進(jìn)的Solymbic和Amgevita，三星&百健的Imraldi，勃林格殷格翰的Cyltezo。

安進(jìn)的Solymbic和Amgevita為同一種藥物，只是商標名不同，適應癥略有區別。2016年9月23日安進(jìn)的Amjevita最早在在美國獲得批準，也是Humira在全球獲批上市的第一個(gè)生物類(lèi)似物。

勃林格殷格翰的Cyltezo于2017年8月25日在美國依據BPCI法案獲得批準。

利妥昔單抗（rituximab）生物類(lèi)似物（6款）

MabThera（美羅華）是由基因泰克（現屬羅氏）和百健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。美羅華2017年的全球銷(xiāo)售金額為59.7億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第8位。2017年EMA共批準了6款利妥昔單抗生物類(lèi)似物。

2017年2月17日，Celltrion的MabThera生物類(lèi)似物以商品名Truxima首次在歐洲獲得批準。2017年7月13日，以Blitzima，Ritemvia和Rituzena（之前為T(mén)uxella）為商標名的額外市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)權獲得批準。

山德士的Rixathon和Riximyo是同一種藥物的不同商標名，適應癥略有區別，Rixathon除了類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、非霍奇金淋巴瘤、顯微鏡下多血管炎以及韋格納肉芽腫外，還有伴隨B細胞慢性淋巴細胞白血病的適應癥。

特立帕肽（teriparatide）生物類(lèi)似物（2款）

Forsteo（復泰奧）是禮來(lái)公司的治療骨質(zhì)疏松的藥物，是一種促骨形成藥。復泰奧2017年的全球銷(xiāo)售金額為17.49億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第74位。2017年EMA共批準了它的2款生物類(lèi)似物，分別為STADAArzneimittelAG（德國史達德大藥廠(chǎng)）的Movymia和GedeonRichterPlc.（匈牙利吉瑞大藥廠(chǎng)）的Terrosa。

依那西普（etanercept）生物類(lèi)似物（1款）

Enbrel（恩利）是由輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種融合蛋白類(lèi)腫瘤壞死因子α（TNFα）抑制劑，是一款用于治療自身免疫性疾病的生物藥。恩利2017年的全球銷(xiāo)售金額為80.78億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第3位。2017年EMA批準了1款依那西普的生物類(lèi)似物，山德士的Erelzi，該藥是EMA批準上市的依那西普第2款生物類(lèi)似物藥物，第一款為2016年1月14日批準的三星&百健的Benepali。

山德士的Erelzi于2016年8月30日在美國依據BPCI法案獲得批準。

甘精胰島素（insulinglargine）生物類(lèi)似物（1款）

Lantus（來(lái)得時(shí)）是賽諾菲公司開(kāi)發(fā)的是一種長(cháng)效胰島素類(lèi)似物。來(lái)得時(shí)2017年的全球銷(xiāo)售金額為52.54億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第12位。2017年EMA批準了1款甘精胰島素的生物類(lèi)似物，MSD的Lusduna。

2017年7月19日，MSD的Lusduna通過(guò)505(b)(2)途徑在美國獲得暫時(shí)批準。

重組賴(lài)脯胰島素（insulinlispro）生物類(lèi)似物（1款）

Humalog（優(yōu)泌樂(lè )）是禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的第一支超短效人胰島素類(lèi)似物。優(yōu)泌樂(lè )2017年的全球銷(xiāo)售金額為28.65億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第35位。2017年EMA批準了1款賴(lài)脯胰島素的生物類(lèi)似物，賽諾菲的InsulinlisproSanofi。

曲妥珠單抗（trastuzumab）生物類(lèi)似物（1款）

Herceptin（赫賽?。┦腔蛱┛斯荆ìF屬羅氏）開(kāi)發(fā)的是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，用于HER2過(guò)度表達的轉移性乳腺癌。赫賽汀2017年的全球銷(xiāo)售金額為71.44億美元，列居全球藥品銷(xiāo)售第5位。2017年11月15日EMA批準了1款曲妥珠單抗的生物類(lèi)似物，三星&百健的Ontruzanti，為全球第1款獲批的Herceptin的生物類(lèi)似物。

從2006年開(kāi)始，EMA共批準38款生物類(lèi)似物上市，其中重組人腎紅細胞生成素生物類(lèi)似物5款，非格司亭生物類(lèi)似物7款，促濾泡素生物類(lèi)似物2款，生長(cháng)激素生物類(lèi)似物1款，甘精胰島素生物類(lèi)似物2款，賴(lài)脯胰島素生物類(lèi)似物1款，依諾肝素鈉生物類(lèi)似物2款，阿達木單抗生物類(lèi)似物4款，英夫利昔單抗生物類(lèi)似物3款，利妥昔單抗生物類(lèi)似物6款，曲妥珠單抗生物類(lèi)似物1款，特立帕肽生物類(lèi)似物2款，依那西普生物類(lèi)似物2款，共涉及13種生物制品，其中單抗藥物4款，為近年各大公司仿制的重點(diǎn)。

獲批生物類(lèi)似物數量最多的廠(chǎng)家是山德士（屬諾華）5款，三星&百?。ㄅc默沙東合作）4款，Hospira（屬輝瑞）3款，Celltrion公司2款，另外賽諾菲、禮來(lái)以及勃林格殷格翰等也有藥物獲批，可見(jiàn)一方面由于生物類(lèi)似物研發(fā)門(mén)檻高，另一方面重磅品種專(zhuān)利紛紛到期，充滿(mǎn)誘惑，參與者除了集中在仿制藥為主的企業(yè)外，許多原研為主的國際制藥巨頭也是紛紛涉足，試圖分一杯羹！

▌三、結語(yǔ)

自1982年第一個(gè)重組人胰島素上市以來(lái)，生物技術(shù)藥物迅速發(fā)展，其治療領(lǐng)域更是涉及糖尿病、癌癥、感染性疾病以及自身免疫性疾病等重大疾病領(lǐng)域。但由于生物藥物的研發(fā)和制造工藝復雜，導致其價(jià)格昂貴，患者用藥以及醫保負擔較重，在此背景之下，政府開(kāi)始出臺制定相應的政策，明確生物類(lèi)似物的概念，EMA在相應的研發(fā)和審批法規框架構建方面絕對是先行者，為整個(gè)國際生物類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)和監管起到了示范作用。

隨著(zhù)時(shí)間的發(fā)展，一些生物技術(shù)藥物逐漸成長(cháng)為重磅炸彈，以修美樂(lè )為代表的生物藥物儼然已成為藥界霸主，連續6年蟬聯(lián)藥王的寶座。面對巨大的經(jīng)濟誘惑，加上一些生物藥品的專(zhuān)利陸續到期，一些有實(shí)力的大藥企以及新興生物制藥公司躍躍欲試，生物類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)已成為不可避免的趨勢，包含美國在內的一些國家也開(kāi)始逐漸立法，構建法規框架，鼓勵生物類(lèi)似物的發(fā)展，其中大部分都能看到歐盟法規的影子（FDA網(wǎng)站關(guān)于生物類(lèi)似物和參照藥品“高度相似”的示意圖都源自EMA）。FDA雖然起步較EMA晚，但從2017年獲批的藥物上來(lái)看，2017年FDA批準５款單抗藥物，涉及４個(gè)創(chuàng )新生物制品，其中貝伐珠單抗為全球首批，其決心和作為也不容小覷。

船以啟航待揚帆，雖然前路漫漫，生物類(lèi)似物的發(fā)展仍然充滿(mǎn)了未知，但從2017年FDA和EMA獲批的情況來(lái)看，還是足以給上一劑強心劑，至于未來(lái)究竟如何發(fā)展，除了政策法規框架的不斷完善，還需企業(yè)自身的努力！