KRAS應該是最難搞定的癌基因了。

它是科學(xué)家從人體內發(fā)現的第一個(gè)癌基因，36年過(guò)去了，科學(xué)家始終沒(méi)有找到對付它的辦法，于是給它冠以“不能開(kāi)發(fā)藥物的癌癥靶點(diǎn)”的惡名[1]。

以至于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )（NCCN）臨床實(shí)踐指南只能無(wú)奈地指出：攜帶KRAS基因突變的癌癥患者，就不建議使用分子靶向藥物了。

作為在癌癥患者體內出現頻率最高的突變基因之一，無(wú)論如何科學(xué)家不能放過(guò)它。

近日，來(lái)自?shī)W地利維也納醫科大學(xué)的EmilioCasanova團隊[2]和英國格拉斯哥大學(xué)的DanielJ.Murphy團隊[3]分別獨立證明，已經(jīng)獲得FDA和CFDA上市批準，目前正在臨床上使用的一個(gè)第二代EGFR分子靶向藥物，可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌的發(fā)展。

更震撼的是，他們還揭示了背后的機制，有望顛覆我們對KRAS致癌過(guò)程的認知。他們的研究成果獲得頂級醫學(xué)期刊《科學(xué)轉化醫學(xué)》的封面推薦。

在人體內發(fā)現的第一個(gè)癌基因，是個(gè)“老大難”

1982年，科學(xué)家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個(gè)癌基因[4-6]，并很快確定這個(gè)癌基因是KRAS[7-9]?？茖W(xué)家發(fā)現，KRAS突變之所以能致癌，是因為第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸這種變化，改變了KRAS蛋白質(zhì)的結構并使其一直處于激活狀態(tài)[10-12]。

科學(xué)家在短短的1年時(shí)間內，就搞明白了KRAS突變致癌的原因。那一年，人類(lèi)對癌癥的認知又邁出了關(guān)鍵性的一步。

可讓人意外的是，眼看著(zhù)第四個(gè)狗年也即將過(guò)去了，攜帶KRAS突變的癌癥患者還是沒(méi)有特效藥可以用[13]。

相較而言，幾乎與KRAS同一時(shí)間被發(fā)現的另一個(gè)癌基因EGFR[14]，醫生現在可以用三代抑制劑藥物輪番搞定它。

曾經(jīng)有一段時(shí)間，科學(xué)家認為，作為KRAS的上游信號通路，EGFR和KRAS在致癌的過(guò)程中應該是穿一條褲子的。而且EGFR還處在KRAS的上游，從理論上講，對于KRAS突變而言，如果我們搞定給它發(fā)號施令的EGFR的話(huà)，即使它突變了，應該也是蹦跶不起來(lái)的。

所以在第一代EGFR抑制劑問(wèn)世之后，很多科學(xué)家紛紛開(kāi)展臨床研究，試圖突破KRAS突變的魔咒。

不幸的是，搞定了EGFR并不能讓KRAS老實(shí)下來(lái)，第一代靶向EGFR的靶向藥物erlotinib和gefitinib對KRAS突變無(wú)效[15-17]，幾十個(gè)臨床研究結果都是這樣[18]。

既然是這樣的話(huà)，科學(xué)家也沒(méi)啥好說(shuō)的了，就認了吧。

為了避免后來(lái)人重蹈覆轍，他們還定了個(gè)教條，“靶向EGFR的藥物，對KRAS突變的癌癥患者無(wú)效，它倆根本就沒(méi)有穿一條褲子，是獨立的”[19]。后來(lái)連NCCN指南也指出，對于攜帶KRAS基因突變的患者，各位醫生就不要給患者開(kāi)EGFR抑制劑了。

定這個(gè)規矩，就是要告訴大家，別再折騰浪費研究經(jīng)費和醫療資源了，好好針對KRAS研發(fā)藥物吧。

但是，實(shí)在是找不到啊。

事出反常必有妖

到目前為止，EGFR抑制劑治療KRAS基因變異的肺癌無(wú)效，一直被醫療圈奉為圭臬。來(lái)自?shī)W地利維也納醫科大學(xué)的EmilioCasanova對這個(gè)教條表示懷疑。他想看看，EGFR明明是在KRAS的上游，為什么搞定EGFR竟然對治療攜帶KRAS突變的肺癌患者一點(diǎn)兒都沒(méi)有效果。

直到2016年，出現了一線(xiàn)轉機。兩個(gè)研究團隊的研究發(fā)現，KRAS的不可逆抑制劑與erlotinib或gefitinib聯(lián)用，竟然顯示了那么一點(diǎn)協(xié)同作用[20，21]。如此看來(lái)上游的EGFR信號受體對下游的KRAS的活性確實(shí)有影響。

注意到這個(gè)現象，維也納團隊趕緊找到了腫瘤相關(guān)的數據庫，分析了攜帶KRAS基因突變的癌組織與健康組織在基因表達組層面的差異。攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表達顯著(zhù)升高[22]，而且升高的程度與癌癥的分期呈正相關(guān)，分期級別越高，ERBB表達越多。

這就表明，在攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織中，ERBB家族的信號是被激活的。如此看來(lái)利用EGFR抑制劑治療攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌似乎沒(méi)錯，但咋沒(méi)效呢？

實(shí)際上現在想這個(gè)問(wèn)題還不是很困惑。最讓人困惑的在后面，研究人員發(fā)現敲除攜帶KRAS突變癌細胞的EGFR基因，癌細胞的生長(cháng)變慢了，仔細分析原因，發(fā)現是突變后的KRAS蛋白活性降低了。這就說(shuō)明啊，上游的EGFR信號，對突變的KRAS活性也是很重要的，它們應該還是穿著(zhù)一條褲子。

然后EmilioCasanova團隊又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結果不管是在培養皿里還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是afatinib，而erlotinib和gefitinib沒(méi)有任何效果。

這個(gè)結果，真是讓研究人員哭笑不得。難道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑制劑上。第二代能起效的原因是什么呢？

他們回過(guò)頭仔細分析KRAS突變、EGFR被敲除的癌細胞，他們才發(fā)現，實(shí)際上在最開(kāi)始的一段時(shí)間里，癌細胞的生長(cháng)速度是嚴重放緩的，但是過(guò)段時(shí)間之后就緩過(guò)勁兒了。仔細分析發(fā)現EGFR的近親ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達飆升了。原來(lái)是它們三個(gè)在短時(shí)間內替補了EGFR的功能。

巧的是，作為第二代EGFR抑制劑，afatinib的作用范圍更廣泛，不僅可以抑制EGFR的活性，還可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，把ERBB全家一鍋端了。

英國格拉斯哥大學(xué)的DanielJ.Murphy團隊，從另一個(gè)角度也證實(shí)了ERBB家族對KRAS驅動(dòng)肺癌腫瘤形成的重要性，也發(fā)現泛ERBB抑制劑對于治療攜帶KRAS突變的肺癌有價(jià)值[21]。他們表示，這個(gè)研究最意外的發(fā)現就是，ERBB家族居然對KRAS驅動(dòng)的肺癌腫瘤形成如此重要。

看來(lái)啊，之前科學(xué)家沒(méi)把EGFR的小兄弟們當回事兒，所以差點(diǎn)栽在這幫小崽子們身上，并錯過(guò)那些已經(jīng)獲得臨床批準的藥物。

肺癌是所有癌癥里面的殺傷力最高的癌種之一，截止目前為止，對所有肺癌患者而言，一旦被確診，只有不到20%的人能再活5年[23]，即使是在發(fā)達的資本主義國家，肺癌的殺傷力也絲毫不減。

KRAS基因是肺腺癌的一個(gè)很重要的驅動(dòng)基因，在西方人群中的突變率為25%[24]，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院團隊發(fā)現KRAS在中國肺腺癌人群中的突變率為8.3%[25]。對于這些患者而言，一旦檢測到攜帶KRAS突變就意味著(zhù)預后差，且沒(méi)有藥。

Afatinib作為第二代廣泛ERBB抑制劑，已經(jīng)于2013年獲美國FDA批準上市，用于治療攜帶EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。2017年afatinib成功登陸中國，是首個(gè)在中國獲批的第二代EGFR靶向藥物。

如果afatinib等廣泛的ERBB家族抑制劑，在后續的臨床研究中，仍舊表現出如此優(yōu)異的效果，無(wú)數的攜帶KRAS突變的患者將因此獲益。