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《自然》:科學(xué)家首次證實(shí),腫瘤中存在大量與癌癥不相關(guān)的“吃瓜”殺傷性T細胞,難怪有些患者對免疫治療沒(méi)反應

2018-07-20 來(lái)源:奇點(diǎn)網(wǎng)  標簽: 掌上醫生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護膚
摘要:免疫治療,尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,可以有效恢復T細胞消滅癌細胞的能力,從而給患者帶來(lái)顯著(zhù)和持續的臨床反應。不過(guò),越來(lái)越多的研究證明,僅有一部分患者能從治療中獲益,大部分患者對這種療法還是不響應。

伴隨著(zhù)《我不是藥神》票房的高歌猛進(jìn),格列衛抗癌奇跡為更多的人知曉。

遺憾的是,這個(gè)奇跡是無(wú)法復制的。即使是當下被譽(yù)為“神藥”的PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑,在療效上也無(wú)法與格列衛媲美。

免疫治療,尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,可以有效恢復T細胞消滅癌細胞的能力,從而給患者帶來(lái)顯著(zhù)和持續的臨床反應。不過(guò),越來(lái)越多的研究證明,僅有一部分患者能從治療中獲益,大部分患者對這種療法還是不響應。

至于背后的原因,比較復雜,有科學(xué)家認為是腫瘤還有更多的免疫抑制手段待發(fā)現,也有科學(xué)家發(fā)現是PD-1抗體進(jìn)入人體之后被“吃掉”了。

前不久,來(lái)自新加坡的SingaporeImmunologyNetwork(SIgN)的EvanW.Newell團隊發(fā)現了一個(gè)讓人無(wú)奈的原因。

理論上講,進(jìn)入到腫瘤里面的殺傷性T細胞應該是為了殺滅癌細胞而生的。但是,Newell的團隊卻發(fā)現,患者腫瘤組織里面不僅有殺滅癌細胞殺傷性T細胞;還有大量與癌癥無(wú)關(guān)的、原本應該是識別病毒的“旁觀(guān)者”殺傷性T細胞,這些T細胞根本就“不認識”癌細胞。

跟癌癥相關(guān)的殺傷性T細胞被癌細胞干趴下了,周?chē)且蝗簺](méi)有抗癌能力的旁觀(guān)者殺傷性T細胞(插畫(huà)師:王爽)

尤其是在那些預后差的癌癥患者腫瘤組織中,旁觀(guān)者殺傷性T細胞占比更多。這些旁觀(guān)者殺傷性T細胞眼看著(zhù)有殺癌細胞能力的T細胞被腫瘤組織耗竭,不會(huì )伸以援手,所以免疫檢查點(diǎn)抑制劑拿這幫T細胞也是沒(méi)辦法了。

Newell團隊的這一重要研究成果發(fā)表在頂級期刊《自然》上[1]。這一發(fā)現將對免疫檢查點(diǎn)抑制劑和CAR-T治療產(chǎn)生深遠的影響。

之前的大量研究表明,腫瘤里面的浸潤T細胞(TILs)是有高度的異質(zhì)性的[2-4]。Newell團隊也發(fā)現,肺癌和腸癌患者的腫瘤浸潤性殺傷性T細胞也存在高度的異質(zhì)性。

于是這幫科學(xué)家就想調查抗原特異性殺傷性T細胞,了解腫瘤微環(huán)境內殺傷性T細胞異質(zhì)性的基礎,以及這種異質(zhì)性對癌癥治療的影響。

他們使用質(zhì)譜流式細胞術(shù)聯(lián)合主要組織相容性復合體(MHC)四聚體染色技術(shù),分析腫瘤中T細胞對1091個(gè)假定的新抗原,123個(gè)腫瘤相關(guān)抗原和46個(gè)與腫瘤無(wú)關(guān)的抗原(主要是病毒抗原)的特異性識別情況。

讓他們沒(méi)有料到的是,他們在37.5%的肺癌患者癌組織里面檢測到了癌癥不相關(guān)的MHC四聚體,在50%的腸癌腸癌患者癌組織里面也檢測到了癌癥不相關(guān)的MHC四聚體。

在這些患者組織里發(fā)現的MHC四聚體都是特異性識別EB病毒、人巨細胞病毒,或者流感病毒的抗原決定簇。腫瘤里面的這些特異性識別病毒的CD8+T細胞是從哪里來(lái)的呢?

研究人員分析了它們表面的CD69和/或CD103,這兩個(gè)蛋白都是腫瘤浸潤T細胞的標志性特點(diǎn)[5],結果發(fā)現大量的細胞都表達了這兩個(gè)標志物,這就表明這些腫瘤不相關(guān)的CD8+T細胞應該是腫瘤自己的,不是經(jīng)過(guò)血管從其他受感染的地方溜達過(guò)來(lái)的。

這個(gè)發(fā)現表明,并不是所有的CD8+腫瘤浸潤T細胞都是特異性識別腫瘤表面的抗原的,有些旁觀(guān)者CD8+腫瘤浸潤T細胞特異性識別癌癥不相關(guān)的抗原決定簇。(至于為什么會(huì )這樣,作者沒(méi)有探討,隱約感覺(jué)背后有大秘密)

既然,腫瘤組織里面存在腫瘤特異性和腫瘤不相關(guān)的CD8+腫瘤浸潤T細胞,那么它們的表型有啥差異呢?

仔細分析之后,研究人員發(fā)現,腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細胞與腫瘤不相關(guān)的CD8+T細胞在表型上有重疊,例如它們都表達共刺激因子;甚至原本認為只在腫瘤特異性CD8+T細胞上才表達的抑制受體TIGIT和PD-1[6,7],在腫瘤不相關(guān)的CD8+T細胞表面也有。

難道就沒(méi)有辦法區分它們了嗎?

在分析了大量的數據之后,研究人員終于發(fā)現,腫瘤不相關(guān)的CD8+T細胞似乎表達極其少,或者不表達CD39。但是那些腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細胞高表達。

基于這些數據,研究人員認為,CD39可以作為腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細胞的一個(gè)有效的標志物。

為了更好的比較CD39-CD8+腫瘤浸潤T細胞和CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞的特點(diǎn),研究人員又對這兩類(lèi)T細胞做了轉錄組分析。

他們發(fā)現,CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞表達的基因更多是與細胞的增殖和耗竭相關(guān),這是慢性抗原持續刺激的T細胞特征。蛋白層面分析發(fā)現,從腸癌和肺癌腫瘤組織中分離出的CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞,無(wú)論是表型還是功能都表現出耗竭特點(diǎn)。說(shuō)明這類(lèi)T細胞有抗癌的能力,不過(guò)活性已經(jīng)被腫瘤抑制,亟待免疫檢查點(diǎn)抑制劑的解救。

這就意味著(zhù),表達CD39定義了一類(lèi)高度耗竭的T細胞;而那些不存在CD39的T細胞則是另外一個(gè)群體,它們的表型與腫瘤的慢性抗原刺激不一致,是個(gè)徹頭徹尾的旁觀(guān)者。

那么在臨床中CD39作為一個(gè)新的標志物是不是好使呢?

在肺癌患者的腫瘤組織里,CD8+腫瘤浸潤T細胞表面CD39的表達水平在每個(gè)患者之間的差異是非常大的。而且CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞出現的頻率與EGFR突變的狀態(tài)有密切的關(guān)系。

之前的研究表明,與EGFR野生型的肺癌患者相比,EGFR突變型的患者對PD-1的治療反應較差[8]。這是否與腫瘤浸潤T細胞的異質(zhì)性有關(guān)呢?

在本研究中,研究人員發(fā)現,與EGFR突變型的患者相比,CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞的頻率在EGFR野生型的肺癌患者顯著(zhù)升高。

甚至在大約50%的EGFR突變型的患者體內,幾乎就找不到CD39+CD8+腫瘤浸潤T細胞。而這個(gè)群體接受PD-1抗體治療效果恰恰比較差,這可能與EGFR突變型的患者體內存在大量的旁觀(guān)者CD39-CD8+腫瘤浸潤T細胞有關(guān)。

研究人員隨后有分析了一個(gè)微衛星不穩定的轉移性結直腸癌患者的外周血。這位患者在接受PD-1抗體治療之后,實(shí)現了快速的臨床響應。他們發(fā)現,這名患者外周血的CD8+T細胞高表達CD39。這個(gè)數據表明,外周血中CD39+T細胞的變化,可能是患者響應PD-1抗體治療的表現。這就意味著(zhù),醫生可以用外周血中CD39+T細胞的變化判斷患者對PD-1抗體治療的響應程度。

總的來(lái)說(shuō),這個(gè)研究證實(shí)人體腫瘤組織中不僅有腫瘤特異性的CD8+腫瘤浸潤T細胞,還有大量與腫瘤無(wú)關(guān)的旁觀(guān)CD8+腫瘤浸潤T細胞,而這兩類(lèi)T細胞可以用CD39這個(gè)標記物區分開(kāi)。

旁觀(guān)者T細胞標記物的確定,不僅可以輔助免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療,還可以用于CAR-T細胞制備過(guò)程中T細胞的篩選??梢灶A見(jiàn),免疫治療的效果,將因為這個(gè)標記物的出現而變得更加有效。

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