本周《自然》雜志又搞了一出沒(méi)排版就發(fā)表，一篇短短的論文將一直在風(fēng)口浪尖的生酮飲食又帶進(jìn)了人們的視野。

所謂的生酮飲食，就是一種低碳水、高脂肪的飲食方式，關(guān)于它到底健康與否，健身界、減肥界、科學(xué)界都有諸多討論。我們此前也曾介紹過(guò)生酮飲食對心衰、衰老的一些益處。

這次，我們有了一份新的答案，生酮飲食，或許可以協(xié)助某些藥物治療特定類(lèi)型的癌癥！哥倫比亞大學(xué)和康奈爾大學(xué)研究者發(fā)現，生酮飲食可以抑制胰島素反饋通路，改善胰島素誘導的PI3K抑制劑類(lèi)抗癌藥物的抗性，大幅度提高藥物療效[1]！

不得不說(shuō)，這讓奇點(diǎn)糕有種“謠言成真”的感覺(jué)。當然了，生酮飲食能夠協(xié)助抗癌，并不意味著(zhù)僅靠生酮飲食就能夠對癌癥進(jìn)行有效的治療，具體如何，咱們下面分解~

2013年，FrederickHatfield因一段CBN采訪(fǎng)視頻一炮走紅[2]。他本身是運動(dòng)健將，富有而有名，但是不幸的是，他患上了癌癥，而且癌細胞已經(jīng)擴散到全身的骨骼。他看了好幾名醫生，卻都得到了同樣的回答——他活不過(guò)三個(gè)月了。

當他一心等死的時(shí)候，他聽(tīng)說(shuō)了生酮飲食，并且抱著(zhù)自暴自棄的心態(tài)嘗試了一下。奇跡發(fā)生了，他的癌癥被治愈了。

這就是所謂“生酮飲食餓死癌細胞”謠言的最初起源。按照這個(gè)理論，癌細胞只能通過(guò)葡萄糖供能，生酮飲食切斷了飲食中的碳源，也就把癌細胞餓死了。

可是事實(shí)哪有理論這么簡(jiǎn)單呢？人體內會(huì )儲存一定的糖原，糖異生過(guò)程也能夠將其他的營(yíng)養物質(zhì)轉化為糖。最明顯的事實(shí)是，不少晚期癌癥患者，別說(shuō)生酮了，他們什么也吃不下，癌細胞照樣活蹦亂跳。

不過(guò)生酮飲食確實(shí)是能夠對體內的糖代謝體系產(chǎn)生比較大的影響，這也就引出了我們今天的另一個(gè)主角，PI3K抑制劑。

生酮飲食里脂肪占絕大多數，碳水則極低

PIK3CA突變是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的突變之一[3]，因而也是科學(xué)家特別關(guān)注的抗癌靶點(diǎn)。它所表達的磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）是一類(lèi)作用十分廣泛的蛋白，參與細胞的生長(cháng)、增殖、分化、運動(dòng)以及胞內轉運等諸多重要的生理過(guò)程，它的過(guò)度活躍導致了癌癥的發(fā)生。

然而PI3K抑制劑的治療效果卻并不算很好，很大的一個(gè)原因就是PI3K管的實(shí)在是太多了，牽一發(fā)而動(dòng)全身，而機體又是動(dòng)態(tài)平衡的，很容易就導致對藥物的抗性。

這就要說(shuō)到糖代謝和胰島素了。PI3K家族還有調控糖代謝的功能，它幾乎介導了所有細胞對胰島素的反饋，抑制PI3K相當于阻斷了胰島素的作用通路，一方面增加肝糖原的分解，另一方面降低骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取。服用PI3K抑制劑幾小時(shí)內，患者就會(huì )出現高血糖癥。

這倒也不算是致命，高血糖癥只是暫時(shí)的，胰腺很快就會(huì )代償性地多分泌胰島素來(lái)調節血糖。只要不是患者還有胰島素抵抗的問(wèn)題，那么血糖很快就會(huì )恢復正常。

可是問(wèn)題也出在這波代償的胰島素上。胰島素本身就能夠激活PI3K通路，對癌癥發(fā)展也有深遠的影響[4]，這不由得讓研究者猜測，這波代償產(chǎn)生的胰島素，怕不是把PI3K抑制劑好不容易壓制住的癌細胞又攛掇起來(lái)了吧！

研究者在PIK3CA突變胰腺癌小鼠身上進(jìn)行了實(shí)驗，PI3K抑制劑確實(shí)能夠增加血糖水平并誘導胰島素水平升高，癌細胞對葡萄糖的攝取也增加了。

當研究者取出癌細胞，在體外給予PI3K抑制劑和對應生理水平胰島素的時(shí)候，他們發(fā)現，PI3K通路確實(shí)有一部分被再次激活了！而且mTOR通路幾乎被完全激活了！

這說(shuō)明，即使PI3K抑制劑仍舊存在，它導致的升高的胰島素也足以再次激活PI3K通路，完全抵消掉藥物的作用！同樣的現象也在其他的癌細胞系中觀(guān)察到了，但對劑量的敏感性略有不同。

咦，這樣說(shuō)來(lái)，通過(guò)飲食或者藥物來(lái)降低血糖，防止胰島素水平上升，說(shuō)不準可以增強PI3K抑制劑的療效！

三種不同PI3K抑制劑都導致血糖和胰島素水平升高

生酮飲食出場(chǎng)了。早在上個(gè)世紀七十年代，生酮飲食就被用于治療癲癇了，同時(shí)，與西式飲食相比，它也表現出了很好的降低血糖、提高胰島素敏感性的能力[5]。通過(guò)生酮飲食，可以耗盡肝臟中的糖原儲備，減少PI3K抑制劑使用后的葡萄糖釋放。

在藥物方面，研究者則選擇了二甲雙胍和SGLT2抑制劑。二甲雙胍能夠提高胰島素敏感性，它本身也是PI3K抑制劑使用中血糖管理的常用藥[6]；SGLT2抑制劑則是通過(guò)抑制腎臟的葡萄糖再攝取起作用，它的耐受性也不錯。

生酮飲食有了令研究者感到驚喜的出色表現。

服用了PI3K抑制劑之后，二甲雙胍鼠血糖和胰島素水平都與空白對照組相差不大，而生酮飲食鼠和SGLT2抑制劑鼠血糖保持了較低的升高，特別是生酮飲食鼠，它們體內的胰島素水平最低！

生酮飲食小鼠胰島素水平最低

在生酮飲食的加持之下，PI3K抑制劑的療效大幅增長(cháng)，小鼠的生存期延長(cháng)了近3倍！聯(lián)合PI3K抑制劑使用降糖藥，也比單獨使用PI3K抑制劑表現出了更好的治療效果。

研究者還利用發(fā)卡RNA拮抗胰島素受體、外源補充胰島素等方式反復確認了，胰島素就是PI3K抑制劑作用的最大限制，看來(lái)這個(gè)研究方向確實(shí)值得深究一下了！

不過(guò)研究者也提到，單獨采取生酮飲食法是不足以對癌癥進(jìn)行治療的。前文也提過(guò)，根據不同的癌種，生酮飲食具有不同的影響。在急性髓系白血?。ˋML）中，單獨生酮居然會(huì )加速癌細胞的生長(cháng)。臨床存在更多的異質(zhì)性，在更多的研究之前，很難說(shuō)哪些方法是確定有益的。

目前經(jīng)過(guò)FDA批準上市的PI3K抑制劑藥物共有兩種，主要用于治療幾種血液癌癥。研究者正在計劃一項新的臨床試驗，嘗試其中一種與生酮飲食聯(lián)合治療淋巴瘤或子宮內膜癌的潛力。這項試驗目前正在等待倫理審查，順利的話(huà)將在明年招募患者[7]。

這里奇點(diǎn)糕也要多說(shuō)幾句，嚴格的生酮飲食是有一定安全隱患的，在沒(méi)有專(zhuān)業(yè)醫師建議的情況下，還是不要輕易以身試險為妙~