在眾多科普工作者的努力下，“心血管疾病是目前人類(lèi)的第一大殺手”這個(gè)概念已經(jīng)深入人心了，而動(dòng)脈粥樣硬化正是冠心病等缺血性心血管疾病的主要病理基礎[1]。

關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化的機制有多種學(xué)說(shuō)，其中最受研究人員支持的當屬“內皮損傷學(xué)說(shuō)”。這個(gè)學(xué)說(shuō)認為，氧化的低密度脂蛋白膽固醇堆積在動(dòng)脈內壁上，造成了功能性損傷。為了應對損傷，免疫系統派出白細胞向傷口處集合。而功能性損傷使黏附因子的表達上調，被“黏在原地”的白細胞增加。它們吞噬了脂蛋白之后自己也走不掉了，只能在損傷處越積越多，慢慢發(fā)展成斑塊，逐漸把血管堵塞。

基于這一點(diǎn)，有研究人員試圖通過(guò)阻止白細胞的募集來(lái)拖延動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，但是，實(shí)驗總是在失敗。而現在，來(lái)自德國慕尼黑大學(xué)心血管預防研究所(IPEK)的OliverSoehnlein教授的團隊可能揭示了失敗的原因。他們發(fā)現，原來(lái)白細胞的募集具有明顯的晝夜節律，高峰時(shí)段的募集量能達到低谷時(shí)段的3倍多！

冰凍三尺絕非一日之寒，從白細胞開(kāi)始募集到心臟病的發(fā)作是一個(gè)相當漫長(cháng)的過(guò)程，而如果根據白細胞募集的規律用藥，可以有效地減少白細胞在高峰期的募集，這或許就能夠幫助患者大大延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。這項研究發(fā)表在CellMetabolism上[2]。

在研究中，研究人員連續用高脂飲食喂養了小鼠4周，小鼠們的生活節奏是每天早7:30開(kāi)燈（ZeitgeberTime0，簡(jiǎn)稱(chēng)ZT0），晚7:30熄燈（ZT12）。然后研究人員檢測了小鼠血液中單核細胞和中性粒細胞這兩種白細胞的水平，差異那是相當大，ZT21（上午4:30）、ZT1（上午8:30）作為“高峰”時(shí)間，兩種細胞募集到動(dòng)脈壁損傷處的水平是“低谷”時(shí)間ZT13（下午8:30）的3倍多！

白細胞的募集是受到與它們相匹配的趨化因子引導的，既然它們有晝夜節律，那趨化因子是不是也得有同樣的晝夜節律呢？

早在2010年時(shí)就有研究人員總結出，白細胞的招募是由三種趨化因子CXCL1、CCL2和CCL5搞定的[4]。于是Soehnlein教授比較了ZT1和ZT13兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，這三者在血液中的水平，結果顯示，CXCL1和CCL5在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的水平?jīng)]有什么差別，但CCL2不是，它在峰值時(shí)的表達量是谷值時(shí)的近兩倍！

CCL2是趨化因子家族中的老成員了，它對單核細胞的招募能力很強。CCL2與其受體CCR2組成的通路在肝癌、中樞神經(jīng)系統疾病和自身免疫疾病等諸多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著(zhù)重要作用。

看來(lái)，白細胞募集具有晝夜節律的背后“操縱者”已經(jīng)呼之欲出了，為了驗證這一點(diǎn)，研究人員敲除了小鼠的BMAL1基因，BMAL1的缺失會(huì )削弱黏附因子和趨化因子的晝夜節律性表達[5]，。

結果不出所料，小鼠CCL2的節律性表達和白細胞的節律性沉積都消失了！聚集到動(dòng)脈壁損傷處的白細胞始終保持在低谷時(shí)間時(shí)的水平?？磥?lái)，CCL2-CCR2通路和它的晝夜節律有潛力成為研究人員攻堅動(dòng)脈粥樣硬化導致的心臟病的新“靶點(diǎn)”！

有了這個(gè)通路之后，研究人員著(zhù)手設計了一種靶向受體CCR2的小分子拮抗劑，它減少了CCL2和CCR2的結合，起到了和敲除BMAL1基因相同的作用。在白細胞募集的峰值時(shí)間給藥，粘附在血管壁上的白細胞的數量幾乎與低谷ZT13時(shí)持平！但是其它時(shí)間給藥，效果就一般般了。

另外，還有很重要的一點(diǎn)是，白細胞在血液中的循環(huán)是機體抵御外來(lái)侵略的重要途徑。所以，這個(gè)CCR2拮抗劑的使用不能影響白細胞的正常循環(huán)和招募。在實(shí)驗中，研究人員也證實(shí)了這一點(diǎn)，它確實(shí)只對募集到動(dòng)脈壁損傷處的白細胞的水平有影響。

研究人員表示，利用晝夜節律來(lái)“定時(shí)”治療可能副作用更小，效率更高。不過(guò)呢，實(shí)驗中的小鼠模型僅僅模擬了動(dòng)脈粥樣硬化的初級階段，在之后的研究中，研究人員還想更深入的闡明晝夜節律在晚期動(dòng)脈粥樣硬化和粥樣硬化斑塊不穩定性上的影響。