2019年對腫瘤患者而言是非常值得欣喜的一年。全球范圍內批準了眾多創(chuàng )新腫瘤藥物和擴展了多款現有藥物的適應證，大大豐富了腫瘤患者的藥物選擇，各項臨床研究結果也相繼出爐。接下來(lái)，我們就一起盤(pán)點(diǎn)下今年最具突破性的8項臨床研究。

K藥治療NSCLC的5年生存率：KEYNOTE-001

就在幾年前，非小細胞肺癌（NSCLC）幾乎還是一個(gè)不治之癥，5年生存率幾乎不到5%。

2019年4月，免疫明星藥物默沙東K藥（帕博利珠單抗）再次被美國FDA批準，拿下一線(xiàn)治療III期不適合手術(shù)切除或明確的化療或轉移性的NSCLC患者，TPS≥1%（TPS：只在腫瘤細胞中計算PD-L1表達評分）。而此前，FDA要求K藥一線(xiàn)治療NSCLC，必須TPS≥50%。

FDA之所以改變主意源于一項臨床試驗：KEYNOTE-001，這也是迄今為止帕博利珠單抗治療晚期NSCLC患者的最長(cháng)期隨訪(fǎng)研究。

2019年6月，ASCO大會(huì )披露了KEYNOTE-001的5年數據。研究顯示：帕博利珠單抗單藥治療可顯著(zhù)提高晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的總生存（OS）率。

該研究從2011年開(kāi)始招募患者，共入組550例晚期NSCLC患者，其中未經(jīng)治患者101例，經(jīng)治患者449例。結果顯示：18%的患者(100例)仍生存。初治患者5年OS率為23.2%，經(jīng)治患者為15.5%，且PD-L1高表達患者的獲益最大。

未經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時(shí)，5年OS率為29.6%；PD-L1表達＜50%者中則為15.7%；

經(jīng)治患者中，PD-L1表達≥50%時(shí)，5年OS率為25%，PD-L1表達1%~49%患者為12.6%，PD-L1表達＜1%者中僅為3.5%。

圖1.5年OS率，來(lái)自KEYNOTE-001。A組為未經(jīng)治患者，B組為經(jīng)治患者，C組為未經(jīng)治患者不同TPS，D組為經(jīng)治患者不同TPS，其中TPS≤1%有12名患者。圖片來(lái)自：doi:10.1016/S0140-6736(18)32559-5

KEYNOTE-001研究證實(shí)帕博利珠單抗用于初治患者5年OS率達23.2%，經(jīng)治患者達15.5%，這項研究結果對于原先只有5%晚期NSCLC患者生存5年而言具有里程碑式的意義。

亞特蘭大腫瘤研究所副主任SureshRamalingam表示：“（結果表明）臨床上持久治療是非常重要的。”凱特琳癌癥中心專(zhuān)門(mén)研究肺癌的專(zhuān)家MarkG.Kris說(shuō)：“這項研究揭示了一種可治愈轉移性肺癌方案的潛力。”

O藥聯(lián)合Y藥治療晚期黑色素瘤：CheckMate067

而作為K藥的老對手，O藥（納武利尤單抗）在今年10月份《新英格蘭醫學(xué)雜志》也發(fā)布了一項重磅研究，進(jìn)一步拓展了CheckMate067臨床試驗結果。

CheckMate067研究是一項雙盲、隨機、III期研究，在945例既往未接受治療（初治）晚期黑色素瘤患者中開(kāi)展，評估了納武利尤單抗+Y藥（Ipilimumab）組合療法、納武利尤單抗單藥療法相對于Ipilimumab單藥療法的療效和安全性。

最新研究顯示，在至少60個(gè)月的隨訪(fǎng)中：

中位OS：納武利尤單抗+Ipilimumab組超過(guò)60.0個(gè)月（中位未達到），納武利尤單抗組超過(guò)36.9個(gè)月，Ipilimumab組為19.9個(gè)月；

5年OS率：納武利尤單抗+Ipilimumab組為52%，納武利尤單抗組為44%，Ipilimumab為26%；

無(wú)進(jìn)展生存（PFS）：納武利尤單抗+Ipilimumab組為11.5個(gè)月，納武利尤單抗組為6.9個(gè)月，Ipilimumab組為2.9個(gè)月。

圖2.納武利尤單抗+Ipilimumab、納武利尤單抗、Ipilimumab分組OS、PFS數據。圖片來(lái)自：doi:10.1056/NEJMoa1910836

2018年，美國NCCN已經(jīng)推薦納武利尤單抗+Ipilimumab作為晚期黑色素瘤患者的一線(xiàn)選擇。

“CheckMate067研究已經(jīng)改變了現有臨床指南，而最新的5年隨訪(fǎng)數據的披露則讓人進(jìn)一步放心。”凱特琳癌癥中心黑色素瘤專(zhuān)家MichaelPostow表示，受益于納武利尤單抗+Ipilimumab組療效，超過(guò)50%的患者生存期超過(guò)5年。”這意味著(zhù)通過(guò)免疫治療，轉移性黑色素瘤在大約一半的患者中不再有生命限制。“

新靶向聯(lián)合治療慢性淋巴細胞白血病

2019年5月15日，《新英格蘭醫學(xué)雜志》發(fā)布了一篇Ⅱ期研究，介紹了依魯替尼聯(lián)合B細胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制劑Venetoclax方案一線(xiàn)治療高危慢性淋巴細胞白血?。–LL），試驗結果非常驚艷，甚至可以讓患者直接舍棄化療。

該研究入組了80例初治的高?；颊吆屠夏昊颊?，首先給予依魯替尼單藥療法(420mg/d)治療3個(gè)周期，然后加入Venetoclax(每周劑量遞增直至400mg/d)聯(lián)合治療24個(gè)周期。

這些患者至少具備以下1種高危因素：染色體17p缺失、突變的TP53、染色體11q缺失、未突變的IGHV、65歲以上。

結果顯示：在僅僅接受12個(gè)周期后，幾乎90%的患者完全緩解（包括血液計數恢復不完全情況）；61%的患者在未檢測到微小殘留疾病的情況下達到緩解；1年P(guān)FS率估計為98%，OS率為99%。

圖3.依魯替尼+Venetoclax聯(lián)合治療效果。圖片來(lái)自：doi:10.1056/nejmoa1900574

雖然依魯替尼聯(lián)合Venetoclax方案還沒(méi)有獲批美國FDA，但是Venetoclax和其他單克隆抗體的聯(lián)合使用方案已經(jīng)有獲批成功的例子：

2019年5月15日，美國FDA批準Venetoclax聯(lián)合Obinutuzumab用于成人CLL或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的初始治療。

2018年6月18日，美國FDA批準Venetoclax聯(lián)合利妥昔單抗治療至少經(jīng)過(guò)1種療法的CLL或SLL。

威斯康星州醫學(xué)院血液惡性腫瘤科主任EhabAtallah教授表示：“這種非常有效的低強度聯(lián)合療法改變了我們目前對CLL患者的治療方案，是該領(lǐng)域最具有影響力的發(fā)現之一。未來(lái)，Venetoclax聯(lián)合其他單抗一線(xiàn)治療CLL患者或許會(huì )惠及更多的患者。”

CDK4/6抑制劑治療激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌：MONARCH2

在過(guò)去的兩年里，美國FDA已經(jīng)批準了三種CDK4/6抑制劑，研究也充分表明這些藥物可以提高了激素受體陽(yáng)性轉移性乳腺癌患者的PFS率和生活質(zhì)量。

2019年9月29日，《JAMA腫瘤雜志》三期臨床試驗MONARCH2數據。

MONARCH2是一個(gè)全球性的、雙盲的III期臨床試驗，患者均為激素受體陽(yáng)性（HR+）、人體表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）的晚期乳腺癌患者。

2014年8月至2015年12月間，669例患者被隨機分配接受Abemaciclib+氟維司群（n=446）或安慰劑+氟維司群（n=223）。

圖4.Abemaciclib+氟維司群、安慰劑+氟維司群整體OS。圖片來(lái)自：doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782

結果顯示，Abemaciclib+氟維司群組中位OS為46.7個(gè)月，而安慰劑+氟維司群組為37.3個(gè)月。無(wú)論患者是否絕經(jīng)，都能從Abemaciclib+氟維司群聯(lián)合療法中獲益。

聯(lián)合方案最常見(jiàn)的不良反應：中性粒細胞減少（29.9%）、腹瀉（14.5%）、白細胞減少（11.1%）和貧血（9.1%）。

匹茲堡大學(xué)醫學(xué)院醫學(xué)教授A(yíng)damBrufsky博士說(shuō)：“MONARCH2試驗進(jìn)一步證明了CDK4/6抑制劑在激素治療中對晚期ER-陽(yáng)性乳腺癌患者治療的優(yōu)越性。”他指出，最近的數據強調“這些組合現在應該被視為晚期ER-陽(yáng)性乳腺癌的治療標準。”

PARP抑制劑治療前列腺癌：PROfound

“也許今年最激動(dòng)人心的試驗是首個(gè)以生物標志物為導向的治療方法，用于治療難治性的轉移性前列腺癌。”克利夫蘭診所高級前列腺癌研究項目主任JorgeGarcia說(shuō)。

2019年歐洲腫瘤醫學(xué)會(huì )會(huì )議公布了PROfound試驗數據。研究者在臨床III期深入比較了PARP抑制劑奧拉帕利和新型激素治療（恩雜魯胺或者阿比特龍），并將400名DNA修復缺陷型轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者分為兩組：

A隊列：有BRCA1、BRCA2或ATM基因的改變；

B隊列：有12個(gè)已知參與DNA修復的其他基因中的任何一個(gè)的改變。

結果顯示：

A隊列中，使用奧拉帕利組的PFS為7.39個(gè)月，而使用激素治療組的PFS為3.55個(gè)月，A組和（A組+B組）的PFS分別為5.8個(gè)月和3.2個(gè)月。雖然死亡人數還不足得出確切的結論，但是A組中位OS顯示：用奧拉帕利組為18.5個(gè)月，新型激素治療組為15.11個(gè)月。

“這項研究對該領(lǐng)域的影響是巨大的。”Garcia補充道，這項試驗強調了“腫瘤基因組學(xué)和生物標志物驅動(dòng)的晚期前列腺癌臨床研究的重要性。”

美國希望之城研究中心泌尿生殖系統癌癥項目負責人TanyaDorff博士認為，這項深度試驗代表了前列腺癌治療的重大轉變。這項試驗是第一個(gè)明確的1級證據表明，PARP抑制劑優(yōu)于雄激素靶向治療轉移性去勢抗性前列腺癌患者的DNA修復缺陷。

PARP抑制劑治療卵巢癌：PRIMA

除了前列腺癌，PARP抑制劑在卵巢癌領(lǐng)域也大放異彩。無(wú)論是否檢測到BRCA突變，其有望成為復發(fā)或新診斷的晚期卵巢癌患者最新選擇。

2019年9月28日，PARP抑制劑尼拉帕利在《新英格蘭雜志》公布了新診斷的卵巢癌患者中的3期數據。

研究者將733名對鉑類(lèi)化療有反應的患者隨機分為兩組，一天服用一次尼拉帕利或安慰劑，為期36個(gè)月。結果顯示，在對鉑類(lèi)化療有反應的新診斷的晚期卵巢癌患者中，無(wú)論是否存在同源重組缺陷，接受尼拉帕利的患者比接受安慰劑的患者有更長(cháng)的PFS。

尼拉帕利組和安慰劑組的總PFS分別為13.8個(gè)月和8.2個(gè)月，

同源重組缺陷患者對PARP抑制劑的反應更好，PFS為21.9個(gè)月，而安慰劑組為10.4個(gè)月。

圖5.尼拉帕利組和安慰劑組總體PFS對比。A組為同源重組缺陷人群的PFS，B組為PFS總人數。圖片來(lái)自：10.1056/NEJMoa1910962

圣路易斯大學(xué)醫學(xué)院婦科腫瘤學(xué)助理教授ShannonM.Grabosch說(shuō)：“這個(gè)研究揭示了PARP抑制劑在維持卵巢癌PFS方面的潛力，改變卵巢癌一線(xiàn)維持（治療）的可能性很大，尤其是無(wú)論BRCA在復發(fā)時(shí)狀態(tài)如何，它都能顯示出療效。”

安德森癌癥中心的婦科腫瘤學(xué)和癌癥生物學(xué)教授A(yíng)nilK.Sood認為，PARP抑制劑能幫助更廣泛的患者，但同時(shí)他也注意到，如何區別特定亞組和全部患者群還需要對生物標記物進(jìn)行進(jìn)一步研究。

三聯(lián)療法治療轉移性結直腸癌：BEACON

在轉移性結直腸癌(CRC)患者，有多達15%的患者存在BRAFV600E突變，這意味著(zhù)更嚴重的疾病和更低的生存幾率。尋找一種能夠提高這類(lèi)晚期CRC亞型患者生存的藥物療法一直是醫療界的一項挑戰。

10月24日，發(fā)表在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的BEACON試驗表明，三聯(lián)療法確實(shí)使這些患者的OS率提高。該試驗比較了三聯(lián)療法（BRAF抑制劑Encorafenib、MEK抑制劑Binimetini、EGFR抑制劑西妥昔單抗）、雙重治療（Encorafenib和西妥昔單抗）以及兩種常規化療方案。

研究者將665名以前接受過(guò)治療的患者隨機分配。結果顯示與化療相比，三聯(lián)療法顯著(zhù)提高了患者的OS率。

中位OS方面，三聯(lián)療法患者組為9.0個(gè)月，雙藥治療組為8.4個(gè)月，化療組為5.4個(gè)月?；谶@些數據，美國NCCN今年在轉移性CRC治療方案中增加了三聯(lián)療法。

圖6.三聯(lián)療法、雙藥治療、化療組OS對比。圖片來(lái)自：10.1056/NEJMoa1908075

華盛頓喬治敦大學(xué)倫巴第綜合癌癥中心醫學(xué)助理教授BenjaminWeinberg博士說(shuō)：“三聯(lián)療法現在是首次接受化療的患者首選的二線(xiàn)或后期治療策略。這一選擇很有吸引力，因為它使用了三種靶向藥物，而且沒(méi)有化療。”

加州大學(xué)舊金山分校醫學(xué)腫瘤學(xué)和轉化研究杰出教授A(yíng)lanP.Venook表示，毒性降低，生存率提高，這一療法可能會(huì )成為新標準，但真正推廣開(kāi)來(lái)還需要更多討論。

前列腺癌手術(shù)后跳過(guò)放療：RADICALS-RT

前列腺癌患者術(shù)后應該接受放射治療嗎？這是一個(gè)困擾腫瘤學(xué)家多年的問(wèn)題。目前，一項有史以來(lái)最大規模的前列腺癌術(shù)后放療試驗的數據有望能提供一些急需的參考。

在2019年歐洲腫瘤醫學(xué)會(huì )會(huì )議上公布的Radiates-RT最新研究結果顯示，男性在手術(shù)后通?？梢悦庥诜派渲委?。Radiates-RT是前列腺癌術(shù)后放射治療史上最大的試驗，共招募了1396名接受前列腺癌術(shù)患者，他們被隨機分配到術(shù)后放療或僅采用標準的觀(guān)察方法（如果復發(fā)則再接受化療）。中位隨訪(fǎng)5年結果顯示，放療組PFS率為85%，標準治療組為88%，兩組的PFS率相似，幾乎沒(méi)有差異。

這項研究的第一作者、英國倫敦皇家馬斯登國民保健基金會(huì )信托基金會(huì )和癌癥研究所的ChrisParker教授說(shuō)：“研究結果表明，術(shù)后應以觀(guān)察為標準，只有癌癥復發(fā)時(shí)才應使用放射治療。在未來(lái)，許多男性將避免放療的副作用，包括尿漏和尿道狹窄，這會(huì )使排尿困難。這兩種都是單獨手術(shù)后的潛在并發(fā)癥，如果使用放射治療，風(fēng)險也會(huì )增加。”

根據泌尿生殖系統癌癥專(zhuān)家Dorff的說(shuō)法，在這項試驗之前，腫瘤學(xué)家知道一些接受輔助放射治療的男性不會(huì )從中受益。“通過(guò)追蹤前列腺特異性抗原水平和治療早期復發(fā)，我們現在可以省去一些不必要的治療，這非常重要。”