Turner綜合征是目前唯一已知的性染色體單體病，也稱(chēng)先天性卵巢發(fā)育不全癥。在新生女?huà)胫械陌l(fā)病率為0.2‰～0.5‰。一條X染色體的缺失或者不完整均會(huì )發(fā)生Turner綜合征。臨床上典型的核型為：45，X0，約占全部患者的55%。Turner綜合征的臨床特征主要有：身材矮小、性腺發(fā)育不良、心血管畸形、軀體外形異常。盡管隨年齡增長(cháng)Turner綜合征患者的病死率不斷升高，但智力發(fā)育障礙較輕，除少數嚴重畸形外，一般均能存活，常于青春期時(shí)因身材矮小及第二性征發(fā)育異常才被檢出。在14歲以前開(kāi)始激素治療可促進(jìn)第二性征和生殖器官的發(fā)育，使月經(jīng)來(lái)潮，但不能促進(jìn)長(cháng)高，個(gè)別患者可生育。目前有越來(lái)越多的報道及研究顯示Turner綜合征患者有發(fā)生自身免疫綜合征的傾向。本文報道一例Turner綜合征合并1型糖尿?。═1DM）、橋本甲狀腺炎的病例，并總結相關(guān)文獻，進(jìn)一步探討Turner綜合征與自身免疫性疾病的關(guān)系及其機制。

　　病例資料

　　患者，女，20歲，因“多飲多食多尿3個(gè)月余”于2012年3月17日入院?；颊呒s3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現口干、多飲、多食、多尿，無(wú)明顯消瘦。我院門(mén)診查隨機血糖19.05mmol/L，尿酮體+++，尿糖++++，為進(jìn)一步診治以“糖尿病”收入院?；颊?4周歲時(shí)因一直身材矮小在某市兒童醫院查染色體45，X0，診斷為“Turner綜合征”，14～16歲接受生長(cháng)激素治療，16歲以后因多次行垂體磁共振檢查示垂體飽滿(mǎn)遂自行停藥。生長(cháng)激素治療半年后出現“甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）”，外院予抗甲狀腺藥物口服治療3個(gè)月后復查甲狀腺功能正常后停藥。15歲時(shí)開(kāi)始口服結合雌激素片“倍美力”，開(kāi)始時(shí)口服0.15mg/d，每日1次，患者感乳房脹痛，遂藥量減半，一年后患者因乳房常感脹痛而自行停藥。否認工業(yè)粉塵、毒物、放射性物質(zhì)接觸史。否認家族性遺傳病、傳染病史。入院體檢：體重42kg，身高154cm，體質(zhì)指數（BMI）17.7kg/m2，全身皮膚無(wú)黃染，無(wú)腋毛，有少量陰毛，發(fā)際線(xiàn)稍后移。頸軟，未見(jiàn)明顯頸短、蹼頸，雙側甲狀腺不腫大。胸廓對稱(chēng)，雙側乳房對稱(chēng)，乳距未見(jiàn)明顯增寬。脊柱、四肢無(wú)畸形，未見(jiàn)明顯肘外翻，活動(dòng)度正常。余查體未見(jiàn)異常。入院后予胰島素泵治療，基礎率0～3h為0.3U/h、3～8h為0.4U/h、8～24h為0.3U/h，三餐追加量早3U、中2U、晚3U調整血糖，監測患者血糖變化。實(shí)驗室檢查：糖化血紅蛋白（HbA1c）16.1%；總膽固醇5.62mmol/L，甘油三酯0.76mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.39mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.39mmol/L；尿微量白蛋白/尿肌酐29.4mg/g；游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）2.57pmol/L(正常參考值3.1～6.8pmol/L，下同)，游離甲狀腺素（FT4）16.81pmol/L(12～22pmol/L)，促甲狀腺素（TSH）2.55mU/L(0.27～4.20mU/L)，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（A-TPO）>600mU/L(<34mU/L)，甲狀腺細針穿刺見(jiàn)彌漫性淋巴細胞浸潤。卵泡刺激素（FSH）177.50U/L(3.85～8.78U/L)，黃體生成素（LH）34.10U/L(2.12～10.89U/L)，孕酮2.90nmol/L(0.64～3.81nmol/L)，睪酮0.76nmol/L(0.35～2.60nmol/L)，雌二醇130.5pmol/L(99.1～447.7pmol/L)，生長(cháng)激素（GH）12.57mU/L(0～13mU/L)，胰島素樣生長(cháng)因子1（IGF-1）165μg/L(150～350μg/L)。

　　婦科B超檢查：宮體長(cháng)17mm，宮頸長(cháng)10mm，厚9mm，寬17mm，幼稚子宮。心臟二維超：心內結構未見(jiàn)明顯異常。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速。腕骨骨齡片：骨齡符合18～19歲，左手第三掌骨遠端小骨島可能。酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗法（ELISA）測胰島自身抗體：血清谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)（-），胰島素自身抗體(IAA)（-），胰島細胞抗體(ICA)（-）；放射免疫測定法（RIA）再次測胰島自身抗體GADA（-），IAA（+），ICA(-)，鋅轉運體8自身抗體(ZnT8A)+；人類(lèi)白細胞抗原（HLA）分型：A位點(diǎn)11，11；B位點(diǎn)40，51；DRB1位點(diǎn)04，09?；颊哂?012年3月23日行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，結果見(jiàn)表1。

　　upfile

　　結果

　　根據以上病例報告，該患者病例特點(diǎn)如下：（1）患者為青年女性，有典型的“三多”表現，體形消瘦；（2）有酮癥發(fā)作史，空腹血糖及糖化血紅蛋白均顯著(zhù)升高，提示起病較急；（3）胰島自身抗體IAA（+）（未使用胰島素），ZnT8A（+）；（4）HLA分型DRB104，09，提示有T1DM高危易感基因；（5）OGTT結果提示基礎胰島素分泌較差，第一時(shí)相分泌受損，胰島素高峰延遲至180min且峰值不夠；（6）患者14歲時(shí)于外院診斷“甲亢”，予抗甲狀腺藥物口服治療3個(gè)月后復查甲狀腺功能正常后停藥；（7）本次入院查FT32.57ng/L，A-TPO>600U/ml，甲狀腺細針穿刺見(jiàn)彌漫性淋巴細胞浸潤；（8）患者14周歲時(shí)因一直身材矮小在某市兒童醫院查染色體45，X0，診斷為“Turner綜合征”；（9）體檢：身高：154cm，無(wú)腋毛，有少量陰毛，發(fā)際線(xiàn)稍后移；（10）性激素可見(jiàn)FSH、LH均升高，GH、IGF-1均較低；（11）婦科B超提示幼稚子宮。綜合患者病史、臨床表現及輔助檢查結果考慮診斷為：T1DM、橋本甲狀腺炎、Turner綜合征。

　　討論

　　一、14歲時(shí)外院診斷為“甲亢”并使用抗甲狀腺藥物治療是否正確？

　　根據以上病史，初步考慮患者既往“甲亢”是由于“橋本甲狀腺炎”等原因致甲狀腺濾泡上皮細胞破壞引起循環(huán)血液中甲狀腺激素水平過(guò)高所導致的一過(guò)性甲狀腺毒癥，而非“甲亢”，即甲狀腺激素合成和釋放功能異常增強?；颊呒韧丛写偌谞钕偎厥荏w抗體（TRAb）陽(yáng)性的實(shí)驗室檢測依據，這種情況下，一般不建議使用一線(xiàn)抗甲狀腺藥物治療。該患者14歲時(shí)，曾有服用他巴唑3個(gè)月后復查甲狀腺功能正常的治療過(guò)程，停用抗甲狀腺藥物后，甲狀腺功能未出現異常，這也不符合最經(jīng)典的Graves病的臨床特點(diǎn)（絕大多數“甲亢”患者需正規抗甲狀腺藥物治療1.5～2.0年）。此外，患者本次入院查FT3降低，FT4及TSH均在正常范圍，A-TPO陽(yáng)性，甲狀腺細針穿刺見(jiàn)彌漫性淋巴細胞浸潤，我們考慮該患者既往一過(guò)性甲狀腺毒癥系橋本甲狀腺炎引起。有趣的是，通過(guò)文獻復習，我們注意到，Turner綜合征患者合并出現橋本甲狀腺炎的風(fēng)險增加，進(jìn)一步為該患者的橋本甲狀腺炎的診斷提供了有力的佐證。

　　二、該患者T1DM診斷分型是否正確？

　　患者胰島自身抗體IAA及ZnT8A陽(yáng)性。IAA及ZnT8A是人類(lèi)T1DM的主要自身抗原，以往研究顯示外源性胰島素治療也會(huì )產(chǎn)生自身免疫反應，使IAA檢測無(wú)效，但本例患者并無(wú)胰島素注射史，故IAA陽(yáng)性結果有效。ZnT8A在新發(fā)T1DM中陽(yáng)性率為60%～80%。僅檢測GADA、人胰島細胞抗原2抗體/蛋白酪氨酸磷酸酶抗體(IA-2A)和IAA時(shí)，兩種及兩種以上自身抗體陽(yáng)性患者約為72%，聯(lián)合檢測ZnT8A時(shí)兩種及兩種以上抗體陽(yáng)性者為82%。故而可以得出結論，聯(lián)合檢測ZnT8A和傳統的胰島自身抗體會(huì )顯著(zhù)增加T1DM的檢出率。相關(guān)文獻報道，對于具有1型糖尿病較高遺傳風(fēng)險的兒童，外周血中出現多重胰島自身抗體預示著(zhù)很可能進(jìn)展為T(mén)1DM。本例患者有T1DM高危易感基因，且同時(shí)合并兩種抗體陽(yáng)性；OGTT結果示胰島素及C肽分泌曲線(xiàn)低平，故可明確T1DM的分型?；颊咴蛏聿陌∈褂眠^(guò)生長(cháng)激素治療，如若考慮為生長(cháng)激素引起的繼發(fā)性糖尿病，但該患者的胰島自身抗體、HLA易感基因結果、胰島功能等檢查均不支持繼發(fā)性糖尿病的診斷。

　　三、本例患者治療方案該考慮哪些方面？

　　患者目前骨骺已經(jīng)閉合，故不考慮再行生長(cháng)激素治療，使用雌孕激素周期治療可使月經(jīng)來(lái)潮。Turner綜合征患者合并發(fā)生自身免疫疾病的風(fēng)險增加，本例患者目前橋本甲狀腺炎尚未致甲狀腺功能受損，故尚不需行甲狀腺激素替代治療；而對于T1DM除了常規使用胰島素替代治療外，還可行免疫治療以緩解自身免疫性抗體對胰島細胞的破壞，甚至恢復部分胰島功能。對于Turner綜合征這類(lèi)易發(fā)自身免疫疾病的群體，使用免疫治療可從根本上預防其他自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)文獻報道，B淋巴細胞也參與了T1DM的致病進(jìn)程，針對B細胞的免疫治療可能有益于早期T1DM患者的胰島功能水平。因此，我們根據該患者臨床特點(diǎn)對其行抗CD20單克隆抗體免疫治療，一個(gè)療程后患者胰島功能明顯好轉，C肽曲線(xiàn)下面積由治療前的97039.5增至154470.0，證明免疫治療對于該名患者有效，目前的免疫治療雖不能根治T1DM，但有效減緩了免疫損害導致的胰島功能迅速衰竭，提高了患者的生活質(zhì)量，也為后續治療提供了保障。

　　文獻復習

　　本例患者合并出現了Turner綜合征與T1DM、橋本甲狀腺炎，那么是否Turner綜合征患者有發(fā)生自身免疫疾病的風(fēng)險呢？總結相關(guān)文獻，可得出結論，Turner患者有發(fā)生自身免疫病的傾向，如乳糜瀉、甲狀腺炎、T1DM等。其中乳糜瀉在北美、北歐、澳大利亞發(fā)病率較高，國內很少見(jiàn)。丹麥一項對107例Turner綜合征患者行前瞻性研究結果表明，58%的患者會(huì )出現自身抗體陽(yáng)性，且抗體陽(yáng)性者平均年齡大于陰性者(P=0.001)。Turner綜合征患者A-TPO抗體陽(yáng)性率為45%，遠高于普通人群的13%；GADA抗體陽(yáng)性率為4%，遠高于普通人群的1.1%，這可證明Turner綜合征與自身免疫疾病的發(fā)生關(guān)聯(lián)中有自身免疫因素介導。

　　雖然對于Turner綜合征患者出現自身免疫抗體及發(fā)生自身免疫病風(fēng)險增加的結論已經(jīng)明確，但其中的自身免疫機制仍不得而知。已知女性自身免疫疾病較男性易發(fā)，這可能與卵巢分泌的激素、妊娠和（或）第二條X染色體的出現有關(guān)。研究表明，Turner綜合征女性血清中促炎癥因子白細胞介素（IL）-6及轉化生長(cháng)因子（TGF）-β1水平較核型正常的原發(fā)性卵巢功能減退（POI）及正常女性高(均P<0.05)，而抗炎癥因子IL-10及TGF-β2水平則顯著(zhù)低于POI及正常女性(均P<0.05)。橋本甲狀腺炎在Turner綜合征患者及POI婦女中患病率明顯增高，這提示與卵巢功能減退相關(guān)的致病因素促使了自身免疫性疾病的發(fā)生及進(jìn)展。而Turner綜合征患者由于第二條X染色體的缺失或異常，則更提高了自身免疫疾病的發(fā)病風(fēng)險。除了橋本甲狀腺炎、T1DM、乳糜瀉外，Turner綜合征還可合并出現斑禿、腸道免疫疾病、維生素B12缺乏等，臨床上需關(guān)注。

　　根據以上文獻學(xué)習，可以得出結論Turner綜合征易發(fā)自身免疫性疾病，應長(cháng)期隨診。自身免疫抗體在出現癥狀前即可有異常，隨診時(shí)應做相關(guān)實(shí)驗室檢查，檢測特異性抗體，盡早治療，以避免或延緩不可逆的自身免疫損傷發(fā)生。