糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍是糖尿病最為棘手且嚴重的并發(fā)癥之一，一直是創(chuàng )面治療的難題。臨床主要表現為局部潰瘍、感染和壞疽。由于持久難愈難治，給患者帶來(lái)了巨大的痛苦和經(jīng)濟負擔。近年來(lái)由于糖尿病發(fā)病率上升，在臨床上此病有增多的趨勢，但主要見(jiàn)于由外傷、感染、壓瘡等誘因引起，且位置主要在糖尿病足及下肢。癌癥化療時(shí)化療藥外滲引起的糖尿病患者皮膚慢性難愈性潰瘍報道較少，本文報道2型糖尿病并乳腺癌患者靜脈應用紫杉醇外滲后引發(fā)的肘部皮膚較大面積的慢性難愈性潰瘍一例。

　　病例資料

　　患者女，69歲。2006年7月因口干、多飲、多尿就診于當地醫院，查血糖增高，診斷為糖尿病。此后口服二甲雙胍、阿卡波糖等，3年前因血糖控制不佳改為胰島素降糖，目前應用甘精胰島素20U，每天1次皮下注射，諾和龍每天3次，每次1片，餐前口服。2012年6月因左側乳腺腫塊于北京市腫瘤醫院就診，行手術(shù)治療，病理為左側乳腺浸潤性導管癌，Ⅲ級，大小3.0cm×2.5cm×2.5cm，腋窩淋巴結轉移癌（2/18），行左側乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后給予TA方案化療：紫杉醇135mg/m2，鹽酸吡柔比星50mg/m2，21d為一周期。術(shù)后化療6個(gè)療程，前5個(gè)療程均順利完成，2013年1月26日第6個(gè)療程于右側肘靜脈點(diǎn)滴紫杉醇時(shí)突然出現穿刺部位劇烈疼痛，隨之紅腫，范圍可達8cm×10cm，立即停止靜脈輸液，用無(wú)菌生理鹽水清洗穿刺點(diǎn)，局部冰塊冷敷。3d后紅腫逐漸減輕，但右側肘窩處以穿刺點(diǎn)為中心的皮膚逐漸破潰、發(fā)黑，伴有疼痛，活動(dòng)后加重，予中藥外敷2個(gè)月后癥狀無(wú)緩解，肘部逐漸出現膿性分泌物。2013年3月8日因高熱、右側肘部疼痛于北京市協(xié)和醫院皮膚科門(mén)診就診，膿液培養為草綠色鏈球菌、金黃色葡萄球菌，血培養為草綠色鏈球菌，血常規白細胞12.9×109/L［正常參考值（4.0~10.0)×109/L，下同］，中性粒細胞79%（50%~70%），血沉95mm/h（0~20mm/h），考慮“皮膚感染、敗血癥”，予局部清潔換藥，重組牛堿性成纖維細胞生長(cháng)因子溶液外用及莫西沙星口服10d后體溫降至正常，局部分泌物逐漸減少，但破潰面持續不愈合。

　　2013年7月11日患者于解放軍第三○六醫院就診，入院時(shí)查體：體溫36.5℃，左側乳腺缺如，心肺腹部未見(jiàn)異常，右側肘窩處皮膚缺損，面積約6cm×6cm，深度約2cm，表面干燥，可見(jiàn)壞死的筋膜組織，無(wú)膿性分泌物，雙下肢無(wú)浮腫。白細胞7.2×109/L，中性粒細胞70%，紅細胞沉降率40mm/h，24h尿蛋白定量0.05g/24h(0.020~0.155g/24h)，糖化血紅蛋白（HbA1c）7.5%，彩超示雙下肢動(dòng)脈輕度硬化，雙足背血流正常，肌電圖符合糖尿病周?chē)窠?jīng)病變。MRI示右側肘關(guān)節、肱二頭肌及皮膚軟組織異常信號，并皮膚潰瘍，考慮感染性病變，肘關(guān)節積液。眼底鏡檢查雙側眼底未見(jiàn)異常，肝腎功能、腹部彩超、心電圖未見(jiàn)異常。入院后診斷：2型糖尿病、糖尿病周?chē)窠?jīng)病變、右側肘窩潰爛、左側乳腺癌術(shù)后。給予甘精胰島素加諾和龍降糖，莫西沙星抗感染，右側肘窩局部采用傳統方式換藥,生理鹽水反復沖洗創(chuàng )面,碘伏常規消毒創(chuàng )面及其周?chē)つw，眼科剪剪除壞死組織,京萬(wàn)紅軟膏外用，無(wú)菌紗布覆蓋?；颊哐强刂戚^為理想，空腹血糖5.1~7.3mmol/L，餐后2h血糖7.4~10.3mmol/L，右側肘窩破潰處較前無(wú)明顯變化?？紤]經(jīng)傳統換藥方式治療效果不佳，建議超聲刀清創(chuàng )及負壓吸引治療，必要時(shí)富血小板凝膠等進(jìn)一步治療，向患者及家屬交代病情，表示因個(gè)人原因拒絕進(jìn)一步治療，于2013年7月25日自動(dòng)出院。

　　討論

　　糖尿病皮膚慢性難愈性潰瘍目前還沒(méi)有明確的定義，通常理解為內在或外界因素作用下，創(chuàng )面不能通過(guò)正常進(jìn)程達到愈合，進(jìn)入一種病理性炎癥反應狀態(tài)，導致創(chuàng )面經(jīng)久難愈。在糖尿病皮膚組織中存在著(zhù)局部糖含量增高及糖基化終末產(chǎn)物蓄積，以及以膠原合成減少和組織修復細胞增殖障礙為主要表現的病理生理改變，并由此造成了糖尿病皮膚菲薄的組織學(xué)或解剖學(xué)特征。這一在未遭遇外源性損傷的情況下即已經(jīng)存在組織學(xué)和細胞功能學(xué)的異常改變，被稱(chēng)之為糖尿病皮膚的“隱性損害”現象，并且動(dòng)物實(shí)驗已經(jīng)證實(shí)，這種“隱性損害”現象與皮膚局部基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平相關(guān)，與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠皮膚傷口愈合減慢且伴MMP-9明顯升高，組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1）水平下降，MMP-9/TIMP-1比值升高。因此，與非糖尿病患者相比，其外傷等刺激下皮膚的易損性明顯增加，且容易發(fā)生自發(fā)性潰瘍以及創(chuàng )面形成后難以愈合。Leese等的研究認為，標準常規治療4周后皮膚潰瘍的面積變化是反映糖尿病相關(guān)性足部潰瘍能否最終痊愈的預測因素之一。糖尿病足潰瘍是最為常見(jiàn)的難愈性創(chuàng )面，但發(fā)生于機體其他部位的如下肢、骶尾部的則少見(jiàn)，本文中發(fā)生于肘部的慢性難愈性潰瘍則未見(jiàn)報道。本例患者自紫杉醇外滲后誘發(fā)右側肘部皮膚破潰長(cháng)達6個(gè)月未愈合，可認為是糖尿病難愈性皮膚潰瘍，對于這種難愈性創(chuàng )面，單純依靠普通換藥，創(chuàng )面愈合困難且耗時(shí)長(cháng)、花費大，給患者帶來(lái)的痛苦大。目前采用的新技術(shù)有封閉式負壓吸引、超聲刀清創(chuàng )、高壓氧、富血小板凝膠、干細胞移植、新型輔料、生長(cháng)因子等。2011年國際糖尿病工作組公布新版的糖尿病相關(guān)性潰瘍，主要是足部潰瘍感染的診治指南，專(zhuān)家組經(jīng)過(guò)復習文獻后得出結論，創(chuàng )面感染的處置中，已經(jīng)報告的多種治療方法中只有封閉式負壓引流有足夠的循證醫學(xué)證據證明其有效，高壓氧治療也有統計學(xué)意義，其他措施均缺乏循證醫學(xué)的依據,但該工作組強調指出，缺乏循證醫學(xué)證據并不等于治療方法無(wú)效。

　　術(shù)后輔助化療在乳腺癌綜合治療中占有非常重要的地位，可以減少局部復發(fā)和改善生存率。紫杉醇是一種新型抗微管藥物，通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合、抑制解聚、保持微管蛋白穩定、抑制細胞有絲分裂，使癌細胞復制受阻斷而死亡。該藥物為廣譜的抗腫瘤藥物，臨床上常用于卵巢癌、乳腺癌及非小細胞肺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療。該藥物不良反應較多，且對外周表淺靜脈的刺激性強，屬于強刺激作用的抗腫瘤藥物，外滲時(shí)主要引起局部組織的腫脹、疼痛和感染，但藥物濃度過(guò)高或大量外滲時(shí)也可能會(huì )引起嚴重的外滲部位組織壞死、潰爛，甚至局部肢體的功能喪失。糖尿病的患者與非糖尿病患者相比，由于動(dòng)脈硬化、血管脆性增加、神經(jīng)損傷導致疼痛刺激不敏感、神經(jīng)營(yíng)養障礙、局部組織降解過(guò)度、衰老細胞增多、對細胞信號的反應性下降以及上述的皮膚“隱性損害”現象等，因此更容易發(fā)生化療藥物外滲，且外滲后形成難愈性潰瘍的風(fēng)險明顯增加，糖尿病患者化療時(shí)尤其應當采取措施預防該類(lèi)事件的發(fā)生，主要包括：（1）加強宣教，緩解患者心理壓力，取得其配合；（2）嚴格按照要求配置藥物濃度，給藥速度不宜過(guò)快，要在單位時(shí)間內勻速輸入，且盡量選擇深靜脈置管給藥，避免對周?chē)艿拇碳?；?）選擇易于固定的部位進(jìn)行穿刺，避開(kāi)關(guān)節；（4）加強巡視和床旁交接班，以便及早發(fā)現藥液外漏，及時(shí)處理；（5）化療前及化療時(shí)積極改善全身代謝狀況，增強體質(zhì)，積極控制血糖在較為理想的范圍內。

　　紫杉醇外滲性損傷的處理主要是對癥治療，包括：（1）立即停止輸液，抬高患側肢體，改善局部循環(huán)，有利于減輕腫脹和疼痛；（2）利用利多卡因、地塞米松進(jìn)行局部環(huán)形封閉，封閉面積應大于藥物外滲面積；（3）封閉后給予冰塊或硫酸鎂進(jìn)行冷敷24~48h；（4）局部給予消腫止痛的軟膏外敷，大部分患者經(jīng)過(guò)上述處理后能恢復良好，局部破潰面積較大，且持續不愈合的罕見(jiàn)。本例患者靜脈紫杉醇外滲后立即停止輸液，局部冰塊冷敷后仍恢復不良，穿刺部位逐漸壞死、潰爛，甚至合并感染引起敗血癥，考慮與其合并糖尿病有關(guān)，糖尿病引起的周?chē)窠?jīng)病變、周?chē)懿∽冊斐善つw營(yíng)養障礙，易受損及繼發(fā)感染引起修復能力差。治療方面主要包括：（1）積極控制血糖，糾正全身代謝紊亂；（2）徹底清創(chuàng )，糖尿病患者皮膚巨大潰瘍，創(chuàng )面常有較多的壞死組織和膿痂等，如清創(chuàng )不徹底，容易誘發(fā)細菌感染，必要時(shí)分次清創(chuàng )；（3）一旦合并感染，及時(shí)早期應用敏感抗生素，做細菌培養和藥敏試驗。該患者經(jīng)過(guò)上述治療后，創(chuàng )面仍持續6個(gè)月不愈合，建議采用超聲刀清創(chuàng )、負壓吸引，必要時(shí)富血小板凝膠或植皮、組織工程皮膚等新技術(shù)進(jìn)一步治療，但患者及家屬拒絕進(jìn)一步治療并出院，因此未能進(jìn)一步觀(guān)察。

　　隨著(zhù)社會(huì )的發(fā)展，糖尿病的發(fā)病率逐漸增高，目前國內外的研究資料均表明，糖尿病人群中惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險明顯增加，而腫瘤術(shù)后常常需要進(jìn)行化療。本病例可以提示我們，對于糖尿病合并惡性腫瘤的患者化療時(shí)應當格外注意，預防并妥善處理該類(lèi)事件的發(fā)生非常重要，應當引起臨床醫護人員足夠的重視。