1常見(jiàn)并發(fā)癥

　　1.重癥肌無(wú)力（MG）長(cháng)期以來(lái)人們即發(fā)現重癥肌無(wú)力與胸腺（或胸腺瘤）有關(guān)。重癥肌無(wú)力臨床上可分為3型，如眼瞼下垂、視物長(cháng)久感疲憊、復視，為眼肌型；上肢伸舉不能持久、步行稍遠需坐下休息，為軀干型；咀嚼吞咽費力，甚至呼吸肌麻痹，為延髓型。臨床上最危險的是肌無(wú)力危象，病人呼吸肌麻痹必須人工輔助呼吸。

　　目前認為重癥肌無(wú)力是一自家免疫性疾病，主要因胸腺受某種刺激發(fā)生突變，不能控制某些禁忌細胞株而任其分化增殖，對自身成分（橫紋?。┌l(fā)生免疫反應，出現肌無(wú)力。

　　治療重癥肌無(wú)力多年來(lái)一直采用抗乙酰膽堿酯酶藥物，如吡啶斯的明，近年來(lái)又加用免疫抑制劑，如激素、環(huán)磷酰胺等。

　　外科治療重癥肌無(wú)力的適應證為伴有或不伴有胸腺瘤的重癥肌無(wú)力患者，服抗乙酰膽堿酯酶藥物，劑量不斷增加而癥狀不減輕，或出現肌無(wú)力危象以及反復呼吸道感染。

　　2.單純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）

　　與胸腺瘤并存疾病之一是純紅細胞再障。純紅再障可為原發(fā)的，原因不清。也可繼發(fā)于藥物、感染和腫瘤。實(shí)驗研究表明PRCA是一自家免疫性疾病，未知原因導致紅細胞抗原的自身免疫反應，這些抗原可存在于人體胸腺內。胸腺瘤本身對紅細胞生長(cháng)并無(wú)直接作用，可能的情況是胸腺瘤可增強免疫系統的敏感性，或者胸腺瘤由高度敏感的增生系統所誘發(fā)。

　　3.腎病綜合征腎炎腎病綜合征腎炎與胸腺瘤的關(guān)系尚不明了，腎病綜合征可以是某些腫瘤，如霍奇金病，全身表現的一部分?？赡艿慕忉尀樾叵倭雠c腎小球腎炎的抗原抗體復合物形成交叉反應緣故。

　　胸腺瘤是一種少見(jiàn)的上皮性腫瘤，中國的年發(fā)病率為0.17/10萬(wàn)。胸腺瘤常發(fā)生于前上縱隔，病程發(fā)展緩慢，常被稱(chēng)為“惰性”腫瘤。由于其發(fā)病率低、發(fā)展緩慢，且病理類(lèi)型復雜，臨床醫師對其認識有限。各種組織類(lèi)型和各期的胸腺瘤患者均可發(fā)生遠處轉移，盡管其病程較長(cháng)，療效相對較好，但胸腺瘤仍是一種惡性腫瘤。由于臨床上缺乏前瞻性的隨機對照研究，對胸腺瘤合理的綜合治療模式一直存有爭議。根據上皮細胞的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，世界衛生組織將胸腺腫瘤分為A、AB、Bl、B2、B3和C型等6種病理類(lèi)型，其中C型為胸腺癌。目前，胸腺瘤的臨床分期仍然采用Masaoka分期標準?，F就胸腺瘤治療的現狀與爭議進(jìn)行專(zhuān)題綜述和討論。

　　1．胸腺瘤的手術(shù)治療：手術(shù)是胸腺瘤治療的基本方法。幾乎所有的I期胸腺瘤和絕大多數Ⅱ期胸腺瘤都能夠完全切除，50%左右的Ⅲ期胸腺瘤和25%左右的Ⅳ期胸腺瘤也能完全切除。手術(shù)切除后的胸腺瘤患者總的5年生存率很高。I期和Ⅱ期患者的10年生存率分別為90%和70%，Ⅲ期和Ⅳa期患者的10年生存率分別為55%和35%。I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的15年總生存率分別為78%、73%、30%和8%。我們回顧性分析了我院283例胸腺瘤以手術(shù)治療為主的綜合治療結果，其中I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者的5年總生存率分別為94.3%、86.3%、71.6%和39.4%，10年總生存率分別為84.3%、75.4%、56.6%和29.6%。腫瘤切除的完整性和Masaoka分期是胸腺瘤患者長(cháng)期生存的主要預后因素，完全切除胸腺瘤的患者有更好的生存，Ⅲ期胸腺瘤完全切除后的長(cháng)期生存率和I期胸腺瘤相似。

　　2．胸腺瘤的術(shù)后輔助放療：胸腺瘤是一種對放射治療敏感的腫瘤，放療在胸腺瘤治療中占有重要的地位。雖然缺乏臨床隨機對照研究，但現有的回顧性臨床資料分析表明，有選擇性的術(shù)后放療可使胸腺瘤患者生存獲益。在20世紀80年代，曾推薦各期胸腺瘤患者無(wú)論是否完全切除都應行術(shù)后放療。而最近的研究主要集中在究竟哪期腫瘤或者哪種切除狀態(tài)的患者可以從術(shù)后放療中獲益。

　　有研究結果顯示，對I期且完全切除的胸腺瘤患者隨訪(fǎng)32年，復發(fā)率為2%～3%。由此認為，Ⅰ期胸腺瘤患者不可能從術(shù)后放療中獲益。一項來(lái)自中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的小樣本隨機臨床試驗結果顯示，術(shù)后放療對于Ⅰ期胸腺瘤患者無(wú)生存獲益。一項采用SEER登記資料的回顧性研究(n=901)也顯示，術(shù)后放療對于Ⅰ期胸腺瘤患者無(wú)治療獲益。

　　術(shù)后輔助放療可以顯著(zhù)提高Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者的總生存率，特別是對于非完全切除的患者口]。有研究顯示，RO切除術(shù)后未行放療的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤者的5年復發(fā)率為47%，而行術(shù)后放療的患者未見(jiàn)復發(fā)。但回顧性分析也顯示，術(shù)后放療對患者無(wú)治療獲益。2009年，一項592例患者的Meta分析顯示，在減少復發(fā)方面，術(shù)后放療對于完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期胸腺瘤患者無(wú)治療獲益。Utsumi等報道324例胸腺瘤手術(shù)治療患者，其中119例患者進(jìn)行了術(shù)后放療，認為Ⅰ、Ⅱ期及A、AB、Bl型患者不建議接受輔助放療；而Ⅲ期、Ⅳ期及B2和B3型患者無(wú)論是否接受術(shù)后放療，其生存率差異也無(wú)統計學(xué)意義。

　　雖然對胸腺瘤術(shù)后放療的評價(jià)還未完全取得循證醫學(xué)的證據支持，但是文獻中的傾向是：Ⅰ期患者不建議進(jìn)行術(shù)后放療；Ⅱ期及以上患者，無(wú)論是否完全切除，仍建議采用術(shù)后放療，這也是美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)胸腺腫瘤治療指南所推薦的；對不完全切除的Ⅲ期和Ⅳ期患者，術(shù)后放療是標準治療。對完全切除的患者，術(shù)后放療的劑量推薦為50—60Gy；對不完全切除和大塊腫瘤殘留的患者，術(shù)后放療的總劑量應>60Gy。為減少正常組織并發(fā)癥和提高腫瘤照射劑量，建議采用三維適形或調強放射治療技術(shù)。

　　3．化療在胸腺瘤治療中的作用：進(jìn)展期胸腺瘤患者在化療初期采用單藥化療。單藥化療藥物包括順鉑、白細胞介素2、培美曲塞、異環(huán)磷酰胺和奧曲肽。雖然，這些藥物對胸腺瘤有效，但是多為臨床Ⅱ期試驗且每項研究的患者例數不多，尚無(wú)結論性意見(jiàn)，但已經(jīng)顯示了鉑類(lèi)藥物的化療有效性。

　　從20世紀80年代開(kāi)始，聯(lián)合化療開(kāi)始應用于進(jìn)展期胸腺瘤，其中采用以鉑類(lèi)為基礎的化療方案效果更好，有效率為60%~90%。目前公認的CAP方案（環(huán)磷酰胺+阿霉素+順鉑）和EP方案（足葉乙甙+順鉑）是兩個(gè)有效的聯(lián)合化療方案。在一組應用CAP方案化療的臨床試驗中，30例可評價(jià)的轉移或者復發(fā)患者中，有效率為50%，中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月。EORTC肺癌合作組進(jìn)行了一項前瞻性研究，16例復發(fā)或轉移的胸腺瘤患者采用EI：方案化療，中位生存時(shí)間為4.3年。Fomasierc等報道，32例Ⅲ、Ⅳ期胸腺瘤患者采用ADOC方案（阿霉素+順鉑+長(cháng)春新堿+環(huán)磷酰胺）化療，有效率為90%，中位生存時(shí)間為15個(gè)月；而另一組16例患者的有效率為81%。也有學(xué)者采用EP方案治療16例胸腺瘤患者，有效率為56%。泰素+卡鉑方案在胸腺瘤治療中的有效率為35%。以上臨床研究顯示出聯(lián)合化療治療胸腺瘤的有效性。

　　4．術(shù)前誘導治療和不能手術(shù)治療的胸腺瘤的放化療：在臨床上，有近1/3的胸腺瘤患者在診斷時(shí)已為局部進(jìn)展期而不能手術(shù)治療。已有的研究表明，術(shù)前化療或者放化療可提高局部進(jìn)展期胸腺瘤患者的手術(shù)切除率和長(cháng)期生存率。局部晚期胸腺瘤術(shù)前化療的有效率>50%。有研究顯示，21例胸腺瘤患者采用ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導化療，總有效率為62%，完全切除率為43%，病理完全緩解率為14%。也有學(xué)者報道，25例胸腺瘤患者采用EP或者ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導化療，有效率為72%，完全切除率為44%，病理完全緩解率8%。另外一組采用ADOC方案進(jìn)行術(shù)前誘導化療的有效率為100%，完全切除率為69%，病理完全緩解率為31%。Kim等采用CAP+強的松方案進(jìn)行術(shù)前誘導治療，有效率為77%，完全切除率為76%，病理完全率為38%。

　　顯然，術(shù)前誘導治療可以使近半數的局部晚期胸腺瘤患者獲得完全手術(shù)切除的機會(huì )，因此，對這部分患者治療前應該進(jìn)行多學(xué)科討論，以決定治療方式。

　　對于不能夠手術(shù)治療的胸腺瘤患者，放療無(wú)疑是首選的治療方式，而放療聯(lián)合化療還需要更多的臨床試驗支持。

　　5．胸腺瘤復發(fā)和遠處轉移的處理：胸腺瘤治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移。肺和胸膜是胸腺瘤轉移、復發(fā)的主要部位。我們分析了48例復發(fā)轉移胸腺瘤患者的治療結果，其中復發(fā)27例，轉移26側。復發(fā)患者的治療包括復發(fā)腫瘤的手術(shù)再切除、手術(shù)+術(shù)后放療、放療、放療+化療和化療等5種治療模式，轉移患者治療模式包括放療、化療、放療+化療和手術(shù)加化療?；颊咴僦委熀蟮?年和10年生存率分別為37.5%和25.0%，中位生存時(shí)間為2.7年，其中復發(fā)組患者再治療后的中位生存時(shí)間為4年，轉移組患者再治療后的中位生存時(shí)間為2年。EORTC肺癌合作組報道16例復發(fā)轉移胸腺瘤患者聯(lián)合EP方案化療的結果，其中位生存時(shí)間為4.3年。復發(fā)轉移患者如能再手術(shù)治療，其長(cháng)期生存結果更好。在一組28例復發(fā)轉移患者中，19例獲得完全切除，9例部分切除，再治療后5年和10年總生存率分別為51%和43%。

　　與初治患者相比，胸腺瘤轉移、復發(fā)患者的預后相對較差，但經(jīng)過(guò)積極的再治療后，仍然能夠獲得較滿(mǎn)意的治療效果，臨床上應該積極對待這部分患者的治療，并探索合理的個(gè)體化治療模式。

　　6．胸腺瘤的分子靶向治療：與胸腺瘤相關(guān)的基因有表皮生長(cháng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)、人表皮生長(cháng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)、Kit、K-ras、Bcl-2、TP53、p16INK4A、血管內皮細胞生長(cháng)因子(VEGF)和腫瘤侵襲因子（基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白組織抑制劑）。此外，c-jun和AL050002（一種未知基因）基因的mRNA高表達與進(jìn)展期胸腺瘤相關(guān)。

　　46%~100%的胸腺瘤患者EGFR過(guò)度表達。有研究顯示，通過(guò)熒光原位雜交方法(FISH)檢測32例胸腺瘤患者，結果顯示，有30%患者存在EGFR顯著(zhù)擴增，特別是B3型胸腺瘤患者。然而，EGFR突變很少見(jiàn)，在一組29例患者的分析中，僅有2例出現21外顯子突變。EGFR抑制劑吉非替尼和厄諾替尼對胸腺瘤的作用甚微。在一項26例患者的臨床試驗中，采用吉非替尼250mg/d治療，結果顯示，部分緩解1例，穩定15例，無(wú)完全緩解患者。有臨床研究顯示，西妥昔單抗治療進(jìn)展期胸腺瘤患者有效。一項有關(guān)CAP方案聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期胸腺瘤的臨床試驗仍在進(jìn)行中（NCT01025089），患者接受西妥昔單抗治療4周，西妥昔單抗+CAP化療4個(gè)周期，而后再進(jìn)行外科治療。

　　伊馬替尼是一種口服多激酶抑制劑，在治療的7例B3型胸腺瘤和胸腺癌中，穩定2例，進(jìn)展5例。索拉菲尼是一種多靶點(diǎn)酪氨酸受體抑制劑，除抑制PDGFR、c-Kit和VEGFR外，也抑制野生型和V600E突變的Rafl23l，索拉菲尼的個(gè)案報告結果顯示可能對胸腺瘤有效。Belinostat是一種組蛋白去乙?；?histondeacetylase，HDAC)I類(lèi)和Ⅱ類(lèi)酶抑制劑，Ⅱ期臨床研究顯示，32例復發(fā)和轉移的胸腺瘤或胸腺癌中，可評估的患者27例，部分緩解2例，穩定15例，進(jìn)展10例。另外一項I～Ⅱ期臨床試驗正在研究Belinostat-線(xiàn)聯(lián)合CAP方案應用于進(jìn)展期或者復發(fā)的胸腺瘤（NCT01100944）的治療效果。另一個(gè)HDAC抑制劑4SC-201也顯示對胸腺瘤有效。

　　近年來(lái)，雖然科學(xué)家們積極探索了胸腺瘤的分子通路，但臨床研究結果大多令人失望，入組患者的數量也很少，且均為臨床I期和Ⅱ期研究，尚未對胸腺瘤的臨床治療策略產(chǎn)生任何影響。

　　7．國際胸腺腫瘤合作研究組織成立：胸腺瘤是一種少見(jiàn)的腫瘤，很少有前瞻性的隨機對照臨床研究。為加快胸腺腫瘤的科研合作并積累更多的臨床資料，2010年第一個(gè)國際胸腺腫瘤合作組織正式成立，即ITMIG(IntemationalThymicMalignanciesInterestGroup)。ITMIG是一個(gè)注冊的非贏(yíng)利性學(xué)術(shù)組織，其使命是促進(jìn)胸腺惡性腫瘤的臨床和基礎研究。2007年，在紐約成立了胸腺腫瘤研究基金會(huì )，該基金由胸腺腫瘤患者及其家屬出資創(chuàng )建。2009年，胸腺腫瘤研究基金會(huì )聯(lián)合美國國家衛生研究所(NIH)召開(kāi)了第一屆國際胸腺腫瘤國際會(huì )議。最近，ITMIG正在規范胸腺腫瘤的手術(shù)、化療和放療原則及病理、影像的報告規范。2011年，第一屆世界胸腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì )在荷蘭召開(kāi)，2012年將在日本召開(kāi)第二屆世界胸腺腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì )。人們期待胸腺腫瘤的臨床和基礎研究能在此基礎上獲得較大進(jìn)步，為胸腺腫瘤的規范化診療做出積極貢獻。

　　綜上所述，能夠手術(shù)切除的胸腺瘤應該盡量選擇手術(shù)治療，腫瘤分期和手術(shù)切除的完整性是胸腺瘤的主要預后因素。不能夠手術(shù)治療的胸腺瘤患者應該采用放療或者放化療聯(lián)合治療，術(shù)后放療可以提高Ⅱ—Ⅳ期胸腺瘤患者的局部控制率，聯(lián)合化療對于進(jìn)展期胸腺瘤有效。為進(jìn)一步提高胸腺腫瘤的療效和規范胸腺瘤的治療，今后的臨床研究應該著(zhù)眼于：(1)不能手術(shù)治療患者的術(shù)前誘導化療或化、放療的治療模式；(2)采用臨床隨機對照研究的方法，明確完全切除的Ⅱ期和Ⅲ期患者手術(shù)后輔助放療和化療的價(jià)值；(3)從組織學(xué)分型與臨床分期的相關(guān)性研究中獲得各病理類(lèi)型的預后因素；(4)轉移和復發(fā)性胸腺腫瘤的個(gè)體化治療問(wèn)題。此外，由于胸腺瘤患者有較好的長(cháng)期生存率，但在治療后很長(cháng)一段時(shí)間后仍然可以出現局部復發(fā)和遠處轉移，因而長(cháng)期隨訪(fǎng)仍然是個(gè)值得重視的問(wèn)題。

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