藥這個(gè)東西我們再熟悉不過(guò)了，能讀到這篇文章的人，應該都用過(guò)藥（誰(shuí)沒(méi)吃過(guò)舉手讓我看看）。

通常情況下，我們較為常見(jiàn)的用藥方式有五種：口服、注射、吸入（治療哮喘的藥）、局部用藥（各種膏藥）和滴鼻。其中以口服和注射最為常見(jiàn)。

決定一種藥究竟是注射給藥，還是口服的因素有很多，其中比較重要的一個(gè)是藥物的性質(zhì)。

我們都知道，蛋白類(lèi)藥物（例如單抗和胰島素）幾乎不能通過(guò)口服的方式給藥，這主要是因為我們的消化道里面存在大量的蛋白酶，因此吃進(jìn)去的蛋白類(lèi)藥物很快就會(huì )被降解，以氨基酸等形式被腸胃當營(yíng)養物質(zhì)吸收了。也就是說(shuō)，口服蛋白類(lèi)藥物與吃肉在功效上可能沒(méi)有太大的區別。

因此，單克隆抗體等蛋白類(lèi)藥物，目前只能通過(guò)靜脈注射或皮下注射的方式給藥。

口服的藥物一般會(huì )經(jīng)歷吸收入血、分布、代謝和排泄這么幾個(gè)過(guò)程。通俗地說(shuō)，就是藥物怎么進(jìn)入人體的，進(jìn)入人體之后主要去哪兒了，怎么被消耗掉的，怎么被排出體外的等等。

搞清楚上面那些問(wèn)題，對于確定給藥劑量和時(shí)間，提高療效，降低不良反應都有重要意義。

接下來(lái)咱們一個(gè)個(gè)地說(shuō)。

口服藥物進(jìn)入胃腸道以后經(jīng)過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入血漿，被吸收的藥物占服用藥物的比例被稱(chēng)為生物利用率，不同的藥物其生物利用率有很大的差異。前面我們已經(jīng)說(shuō)過(guò)了，由于抗體類(lèi)藥物屬于蛋白藥物，因此，靜脈注射是主要的給藥方式。這樣一來(lái)，抗體類(lèi)藥物直接進(jìn)入血液，就沒(méi)有吸收這一步了。它能全部入血，我們姑且就認為它的吸收效率是100%好了。

我們再來(lái)看看藥物隨著(zhù)血液都去了哪里。

對于小分子藥物而言，由于它們足夠小，幾乎可以通過(guò)自由擴散，或者細胞膜表面的運載體，自由快速出入人體各種組織器官，甚至連被血腦屏障保護的嚴嚴實(shí)實(shí)的大腦，很多小分子藥物也能自由出入。

對于抗體這類(lèi)“體型碩大”的大分子藥物而言，從血管中進(jìn)入組織或器官就沒(méi)那么容易了。因此抗體類(lèi)藥物進(jìn)入組織的效率相對較低。不過(guò)腎臟、肝臟和脾臟等地方是例外。

這主要是因為流經(jīng)這些地方的毛細血管，是特殊的有孔毛細血管，孔徑在50納米到100納米之間，而抗體一般小于20納米[1]，顯然抗體很容易就能穿過(guò)去。所以，在腎臟、肝臟和脾臟等地方，抗體類(lèi)藥物會(huì )聚集的比較多。

除此之外，抗體藥物還可以通過(guò)細胞內吞的方式出入血管。這有點(diǎn)兒像你吸一口左手杯子里的奶茶，然后再原樣吐到右手的杯子里。

我們最后再來(lái)看看抗體藥物代謝和排泄的問(wèn)題。

小分子藥物在體內的代謝主要是依賴(lài)于肝臟里的細胞色素P450等酶的降解。隨后代謝產(chǎn)生的「廢物」，就隨屎尿排出體外。而抗體的代謝有賴(lài)于一種叫做溶酶體的蛋白酶，以及與抗原的特異性結合。由于代謝產(chǎn)物是氨基酸等物質(zhì)，除了隨尿液排出部分之外，還有一部分會(huì )被吸收重新利用。

走完上面的流程，進(jìn)入人體的藥物就過(guò)完了它的一生。

那么藥物從進(jìn)入人體到消耗殆盡需要多長(cháng)時(shí)間呢？

這時(shí)我們就要引入半衰期這個(gè)概念了。

半衰期，按照字面意思也不難理解，就是從注射完畢開(kāi)始算起，到血漿內藥物剩一半所需要的時(shí)間。請注意，談到半衰期，我們的意思都是指“血漿內”的藥物濃度。

如果你高中數學(xué)還沒(méi)還給老師的話(huà)，就應該知道，經(jīng)過(guò)一個(gè)半衰期之后，血漿內藥物消除50%；經(jīng)過(guò)兩個(gè)半衰期，消除75%；經(jīng)過(guò)三個(gè)半衰期，消除87.5%；……經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期，藥物消除約97%。也就是說(shuō)約5個(gè)半衰期之后，如果不連續給藥的話(huà)，血漿內基本就沒(méi)啥藥物了[3]。

至于一個(gè)半衰期究竟有多長(cháng)，這與藥物本身的性質(zhì)有關(guān)。我們日常吃的小分子藥物，半衰期非常短，只有數小時(shí)，所以這類(lèi)藥物我們一般是一日三次或者一日一次。而抗體這種蛋白大分子藥物，半衰期非常長(cháng)，從幾天到幾十天不等，因此這類(lèi)藥物的注射時(shí)間一般是數周一次。

為啥抗體半衰期能這么長(cháng)呢？除了大分子藥物與小分子藥物的代謝途徑不同以外，還有一個(gè)重要的原因是抗體能夠特異性地和一種特殊的Fc受體——FcRn結合。

FcRn在體內分布廣泛，例如許多組織的上皮，內皮細胞及多種免疫細胞等。當血漿中的游離抗體被細胞胞吞至胞內體后，抗體通過(guò)Fc區與FcRn結合，而FcRn能夠保護抗體不被溶酶體降解，抗體隨FcRn轉運至細胞膜表面后失去與FcRn的結合，重新釋放進(jìn)入血漿，從而延長(cháng)了抗體的半衰期。

從目前的臨床數據來(lái)看，已經(jīng)獲批的靶向PD-1/PD-L1通路的抗體，半衰期從5天到20余天不等。

我們之所以要討論半衰期這個(gè)問(wèn)題，是因為隨著(zhù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批數量的增加，適用于同一個(gè)適應癥的藥物越來(lái)越多，選擇哪種藥物成為患者必須考慮的一個(gè)問(wèn)題。

由于藥物的療效差別不大，很多患者在選擇藥物的時(shí)候開(kāi)始考慮藥物的特性，例如在不同藥物之間差別很大的半衰期。

那么從幾天到幾十天不等的藥物半衰期，對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的藥效和不良反應究竟有啥影響呢？

接下來(lái)我們就從藥物半衰期的角度，簡(jiǎn)要的給大家分析一下免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果和不良反應問(wèn)題。

學(xué)過(guò)毒理學(xué)的朋友一定知道“劑量決定毒性”，沒(méi)學(xué)過(guò)毒理學(xué)的朋友肯定也聽(tīng)說(shuō)過(guò)“拋開(kāi)劑量談毒性就是耍流氓”。當然了，咱們這里說(shuō)的“毒性”是針對癌細胞而言的。如果注射到患者體內的藥物劑量不足，對于癌細胞的殺傷力就會(huì )大大減弱。

因此藥物的半衰期對于確定給藥時(shí)間和給藥劑量是非常重要的。

舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，我們常吃的各種抗生素屬于小分子藥物。它們在體內的代謝方式基本是線(xiàn)性的，血漿中藥物濃度與治療效果是直接相關(guān)的。

由于小分子藥物的半衰期只有短短數小時(shí)，所以我們平時(shí)吃的很多藥物，是一日服用三次，這主要就是為了維持藥物在血漿中的有效濃度。

而抗體這種蛋白大分子藥物的半衰期可以說(shuō)是非常長(cháng)了，從幾天到幾周不等。這是小分子藥物和大分子藥物在體內的代謝方式不同導致的。

按照小分子藥物的給藥邏輯推理的話(huà)。我們不難得出一個(gè)結論，那些半衰期短的抗體藥物，為了維持體內有效濃度，保持藥效，相較于半衰期長(cháng)的抗體藥物需要更頻繁的給藥。

然而，這種想當然的結論，實(shí)際上并不準確。關(guān)于這一點(diǎn)，最直接、最有力的證據就是臨床試驗數據。已經(jīng)有很多臨床數據表明，即使是半衰期只有幾天的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以數周一次的頻率給藥，在療效上也與半衰期長(cháng)達數周的同類(lèi)藥物療效一致。

這又是為啥呢？

實(shí)際上，這與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機制有關(guān)。下面我們以PD-1抑制劑為例講一講。

關(guān)注免疫治療的讀者一定知道，PD-1抑制劑的抗癌作用，是通過(guò)結合T細胞表面的PD-1分子，阻斷該通路對T細胞的抑制作用，從而激活T細胞得以實(shí)現的。

這就是說(shuō)，只要抗體充分占據T細胞表面的PD-1，不讓癌細胞的PD-L1與T細胞的PD-1結合，就可以起到激活T細胞的作用。

實(shí)際上，PD-1抑制劑對T細胞表面PD-1占有的效果，好的出人意料。

從目前已有的數據來(lái)看，不管是國內的還是國外的PD-1抑制劑，也不管半衰期是只有幾天，還是幾星期的PD-1抑制劑，它們都可以實(shí)現在1次注射給藥后，在長(cháng)達數周的時(shí)間內穩定維持在70%以上的PD-1占有率[4，5]。

這種長(cháng)時(shí)間維持穩定的高占有率，在很大程度上得益于PD-1抗體與PD-1的結合力十分強，一旦PD-1抗體與T細胞表面的PD-1結合，就很難再分離。

卡瑞利珠單抗在血液中的濃度，以及對PD-1的占有率隨時(shí)間的變化（圖中逐漸遞減的曲線(xiàn)是血藥濃度隨時(shí)間的變化，較平穩的曲線(xiàn)是PD-1的占有率隨時(shí)間的變化）

不難看出，血漿中PD-1的半衰期與T細胞表面的PD-1占有率之間關(guān)系不大。

此外，已經(jīng)有很多研究證實(shí)，在體內更持久、更高效地阻斷PD-1或PD-L1，可以提高這類(lèi)藥物的療效（注意，這里說(shuō)的持久不是說(shuō)明書(shū)的“半衰期”哦）[6]。而且，靶標的占有率已經(jīng)被用作許多治療性抗體的藥效動(dòng)力學(xué)生物標志物，這其中典型的就是PD-1抑制劑[7]。

也就是說(shuō)，只要在治療開(kāi)始的時(shí)候，PD-1抗體占據了T細胞表面足夠量的PD-1，無(wú)論血漿中PD-1抑制劑的半衰期如何，抗癌效果都有保證。

因此，對于這些抗體藥物來(lái)說(shuō)，藥物半衰期對藥效的影響就顯得不那么重要了。這是抗體類(lèi)蛋白大分子藥物，與小分子藥物最大的不同點(diǎn)之一。

實(shí)際上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的短半衰期不僅不會(huì )影響治療效果，反而有可能與不良反應低有關(guān)。

隨免疫治療藥物一同誕生的免疫相關(guān)不良事件（immune-relatedadverseevents，irAE），是一種與免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機制密切相關(guān)的不良反應。

我們都知道，在健康人體內，PD-1/PD-L1通路的存在，是為了防止T細胞因過(guò)度激活而傷害健康組織。只不過(guò)這個(gè)原本對人體起到保護作用的通路被癌細胞掌握了，癌細胞也利用這個(gè)機制達到保護自身的目的。

免疫相關(guān)不良反應的可能出現部位（10.1056/NEJMra1703481）

不難想象，當我們用PD-1抑制劑阻斷PD-1/PD-L1通路之后，在殺傷癌細胞的同時(shí)，難免也會(huì )傷及人體的其他正常細胞和組織[5]。此外，一些非T細胞的免疫細胞也會(huì )表達PD-1，PD-1抑制劑治療勢必也會(huì )干擾它們的活性和功能[8]。因此免疫相關(guān)不良事件可以發(fā)生在任何器官，例如腸、肝、肺等。

盡管如此，對于免疫相關(guān)不良事件的確切機制，目前還沒(méi)有完全搞清楚。好在只要臨床醫生規范化地遵循相關(guān)指南，就可以很好地管理免疫相關(guān)不良事件。

不過(guò)，也有一些科學(xué)家做了其他的嘗試。例如，有科學(xué)家認為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫相關(guān)不良事件可能與這類(lèi)藥物的半衰期長(cháng)有關(guān)，他們正在嘗試開(kāi)發(fā)半衰期短，且能保持理想抗腫瘤活性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以期更好地管理免疫相關(guān)不良事件[9]。

免疫相關(guān)不良反應的可能原因（10.1056/NEJMra1703481）

此外，在2020年NCCN非小細胞肺癌臨床指南第一版中，更新了一條關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應用指南。指南指出，如果系統治療方案中包含免疫檢查點(diǎn)抑制劑，臨床醫生應該警惕這類(lèi)藥物的長(cháng)半衰期，以及與其他藥物聯(lián)合時(shí)所引起的免疫相關(guān)不良事件[10]。

這也表明，半衰期較短的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能具有更好的安全性，或許可以減少免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生。

當然啦，藥物不良反應是一個(gè)很龐大的概念，除了免疫相關(guān)不良事件之外，還有毒性反應等，而且并不是所有的不良反應都與半衰期有關(guān)。

對于藥物的不良反應醫生和患者都應該保持警惕，但也沒(méi)必要投鼠忌器，只要規范化地監測和管理，就能夠保障藥物的安全應用。