血友病患者的持續預防治療？

　　盡管近年來(lái)基因治療取得了長(cháng)足的進(jìn)步，凝血因子替代治療仍然是目前血友病唯一有效的治療方法。在替代治療中，與按需治療相比，預防治療可防止或減少關(guān)節出血，防止關(guān)節病變，改善患者生活質(zhì)量。因此，目前公認預防治療是血友病患者的最佳治療選擇。由于各國經(jīng)濟狀況不一，對于何時(shí)開(kāi)始預防治療、如何選擇劑量、何時(shí)停止預防治療等尚無(wú)共識。此外，血友病患者對于預防治療的依從性也會(huì )影響療效評估。

　　我國血友病防治水平大大滯后于經(jīng)濟發(fā)展。無(wú)論是醫務(wù)人員還是患者及其家屬(也包括醫保政策制定者)，對于預防治療的認識還不夠，從而導致我國血友病患者關(guān)節病變發(fā)生率還處于較高水平。

　　一、預防治療的定義

　　2013年世界血友病聯(lián)盟(WFH)公布了最新版的血友病治療指南，對于預防治療的定義進(jìn)行了修正(見(jiàn)表)。

　　世界血友病聯(lián)盟(WFH)關(guān)于預防治療的定義

　　按需治療

　　有臨床出血癥狀時(shí)給予治療

　　持續預防治療

　　*持續治療定義為每年治療至少45周

　　一級預防

　　規律持續預防治療前，無(wú)明確證據（查體和/或影像學(xué)檢查）證實(shí)存在關(guān)節病變，且開(kāi)始治療于第2次關(guān)節出血前并且患者年齡小于3歲

　　二級預防

　　規律持續預防治療開(kāi)始于關(guān)節有2次出血或多次出血后，而查體和影像學(xué)檢查沒(méi)有發(fā)現關(guān)節病變

　　三級預防

　　查體和影像學(xué)檢查證實(shí)存在關(guān)節病變后才開(kāi)始規律持續預防治療

　　間歇性

　　預防治療

　　通常每年治療時(shí)間不超過(guò)45周

　　二、預防治療的目的防止重型血友病患者發(fā)生嚴重出血以及關(guān)節損害。在重型兒童血友病患者早期開(kāi)展預防治療的目的是防止致命性的出血事件、防止或延遲關(guān)節病變的發(fā)生發(fā)展、保護關(guān)節的正常功能以保證患兒健康成長(cháng)。

　　三、如何開(kāi)展預防治療雖然最理想的情況是對于所有重型血友病患者進(jìn)行一級預防治療，從而使他們能夠與正常人一樣健康成長(cháng)。但是由于藥品供應、醫療費用和患者的依從性等各種原因，目前并沒(méi)有一種國際統一的預防治療方案。

　　目前在臨床實(shí)踐中采用的預防治療方案有三種：基于體重的所謂標準方案、基于出血表型的劑量遞增方案以及個(gè)體化預防治療方案。

　　國際上常用的兩種基于體重的預防治療方案為：①Malmo方案：亦被稱(chēng)為大劑量預防治療方案，每次注射凝血因子25～40IU／kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。②Utrecht方案：亦稱(chēng)為中等劑量方案，每次注射凝血因子15～30IU／kg，血友病A患者每周3次，血友病B患者每周2次。此外，加拿大采用劑量遞增的方案：開(kāi)始為50IU／kg每周1次，此后如果關(guān)節出血次數增加，則逐級遞增為30IU／kg每周2次或25IU／kg每周3次。

　　對于藥品供應和支付能力受限的國家，參照上述方案進(jìn)行預防治療顯然是不現實(shí)的。中國血友病協(xié)作組兒童工作組嘗試的小劑量次級預防治療（血友病A10IU／kg，每周2次；血友病B20IU／kg，每周1次）也取得了一定的效果。雖然不能阻止關(guān)節病變的進(jìn)一步發(fā)展，但明顯減少了出血的發(fā)生且改善了患者的生活質(zhì)量。

　　目前世界各國家和地區常用的預防治療劑量方案存在一些差異，不同方案的療效分析也為治療方案的選擇提供了重要的參考。2013年Fischer等比較了應用中等劑量和大劑量預防治療方案的效價(jià)比，結果顯示，臨床結局方面(包括5年出血次數和關(guān)節健康評分)，中等劑量組稍差于大劑量組；社會(huì )參與度和生活質(zhì)量方面，兩組結果相似；大劑量組每年的治療費用比中等劑量組高66％；中等劑量預防治療組每年消耗的凝血因子劑量更少(2100IU／kg對4000IU／kg)。由于中劑量方案的治療費用明顯減少，且未增加骨關(guān)節病變發(fā)生，因此從長(cháng)遠來(lái)看，中等劑量方案的效價(jià)比要優(yōu)于大劑量方案。

　　近年來(lái)個(gè)體化預防治療受到重視。1999年就有歐洲學(xué)者提出，該方案全面考慮了患者的各方面情況，包括出血表型(如第1次關(guān)節出血的年齡)、替代治療所用凝血因子的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、患者的生理活動(dòng)和可預期的出血危險、是否存在關(guān)節病變以及患者的依從性等等。該方案既能改善患者的生活質(zhì)量又能節省凝血因子用量，因此WFH的最新指南特別強調了個(gè)體化預防治療的重要性?；谒幋鷦?dòng)力學(xué)的個(gè)體化預防治療方案的目標是通過(guò)凝血因子劑量和給藥間隔的最佳化，使患者維持足夠止血的FⅧ／FⅨ水平。

　　四、如何評估預防治療的療效

　　預防治療的目的是防止出血和關(guān)節損傷。因此，評估預防治療的療效指標也就是年出血率、年關(guān)節出血率以及關(guān)節功能等主要指標。

　　關(guān)節功能評估包括影像學(xué)評估和功能評分兩方面。影像學(xué)有X線(xiàn)、磁共振成像和超聲檢查三種方法。X線(xiàn)檢查適用于評價(jià)關(guān)節的骨性損害，后兩者可以發(fā)現患者關(guān)節損傷的早期變化。因低齡患兒磁共振檢查需要制動(dòng)，限制了其臨床使用。近年來(lái)，超聲檢查在血友病患者關(guān)節評估方面受到重視，超聲評分系統能很好地反應患者的關(guān)節早期損傷。超聲檢查簡(jiǎn)便易行，目前，我們正在國內大力推廣這種方法。

　　至于影像學(xué)評估的頻率，國外建議每年進(jìn)行1次超聲評分，如果發(fā)生關(guān)節病變，則每5年進(jìn)行1次X線(xiàn)檢查和評分。

　　關(guān)節評估的另一方面是功能評估，目前國際上廣泛采用的血友病關(guān)節功能評分(HJHS)已經(jīng)有中文版，且已經(jīng)經(jīng)過(guò)驗證，可以在國內使用。國外建議每年評估1次。

　　除了療效的評估，預防治療是否增加抑制物的發(fā)生率也是患者和醫務(wù)人員關(guān)心的問(wèn)題。隨著(zhù)血友病防治知識的普及，我國與血友病相關(guān)的專(zhuān)業(yè)醫務(wù)人員、患者及其家屬對于血友病的認識大幅提高。但是，仍然存在一些誤區，比如仍然有人認為預防治療可能增加抑制物發(fā)生的概率。也有部分制藥企業(yè)過(guò)分強調預防治療可以降低抑制物發(fā)生的概率。這兩種說(shuō)法都是錯誤的或者不全面的。

　　現有資料表明，在開(kāi)始治療后的前20個(gè)暴露日，無(wú)論是按需治療還是預防治療，抑制物發(fā)生率沒(méi)有明顯區別。此后，隨著(zhù)暴露目的增加，預防治療組發(fā)生抑制物的概率明顯低于按需治療組。

　　兒童預防治療獲益的證據確鑿，成年患者間歇性預防治療也獲得認同。對于新出生的血友病患兒，有條件者應盡早開(kāi)始上述中等劑量的一級預防治療，條件有限者也應考慮小劑量一級預防治療。預防治療的問(wèn)題，不在于是否應該使用預防治療，關(guān)鍵在于如何為患者提供最理想、最經(jīng)濟、最有效的預防治療方案。